药源性QT 间期/QTc 延长和尖端扭转型室性心动过速的风险及预警措施的研究进展

赵越 枉前

尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP)是一种与QT 间期或校正的QT 间期(corrected QT interval,QTc)延长相关的多形性室性心动过速,可引起可逆性晕厥,也可恶化为心室颤动,导致心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)。 一些已上市的药物,如特非那定、阿司咪唑、格雷沙星和西沙必利等,被发现有较高的诱发QT 间期延长及TdP 相关不良事件的风险,已从全球市场撤出。 然而,目前已知仍有超过250 种药物可能会诱发QT 间期延长及TdP 相关不良事件。 因此,通过对潜在危险因素的评估和分级有助于预测发生QT 间期/QTc 延长和TdP 的高危患者。 本文旨在通过回顾截至目前能引起或加重QT 间期延长及TdP 的主要药物类别及相关危险因素,探讨现有的监测策略,以及有助于在临床用药中对TdP 风险进行有效管理的方法。

1 TdP 的流行病学特征

TdP 在一般人群中的发病率尚不清楚,据估计,男性和女性的发病率分别为2.5/100 万和4/100 万,最高可能达到4/10 万[1]。 比利时鲁汶大学附属医院3 年内共确诊了41 例TdP 患者,其年发病率为0.16‰,而其中有超过40%的患者至少使用了一种可延长QT 间期的药物[2]。 重症监护病房中TdP 的发生率可能更高,可达到0.07%,其中6%的心搏骤停由TdP 事件所引起[3]。 但是,在普通人群中TdP的发病率很难估计,因为心律失常的明确诊断来自于心电图的判读,而TdP 的发生往往是短暂和一过性的,并没有相关心电图资料。 由于TdP 发作而导致SCD 的患者也可能因无法及时到达医院而漏报。基于上述原因,现有的TdP 发病率数据可能被严重低估。

虽然TdP 导致的死亡率难以估计,且存在许多混淆因素,但是研究发现服用可延长QT 间期/QTc的药物与SCD 风险显著升高相关[4]。 荷兰进行的一项病例对照研究发现,接受可延长QT 间期的非抗心律失常药物(包括消化系统药物、抗精神病药物及抗菌药物)治疗的患者,其死亡风险相对不使用非抗心律失常药物的患者至少增加了3 倍[5],由此估计在美国和欧洲由高风险的非抗心律失常药物导致的死亡人数可达1.5 万人/年。

2 QTc 延长及TdP 发生的危险因素

2.1 药物相关因素

根据美国亚利桑那州治疗学教育和研究中心制定的可延长QT 间期的药物清单CredibleMeds,有57种药物明确会导致TdP 事件,144 种药物可能存在导致TdP 的风险,53 种药物在一些特殊条件下易导致TdP。 见图1。 CredibleMeds 网站至今已纳入了254种药物。 药源性QT 间期延长人群中,有1%～5%发生了TdP 事件[6],常见的药物包括抗心律失常药物、抗菌药物(大环内酯类、氟喹诺酮类、唑类抗真菌药物)、抗精神病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物等[7]。

图1 已知的、可能的和在一定条件下存在致TdP 风险的药物治疗类别

药物诱导的TdP 主要通过阻断或抑制hERG 钾通道,抑制快速激活延迟整流钾电流(IKr),导致动作电位时程延长,增加对早期后去极化的易感性,从而延长QT 间期,诱发TdP[8]。 除了对IKr的抑制,还有一些药物(如索他洛尔)也可通过增加晚期钠电流来延长动作电位时程[9]。

2.1.1 抗心律失常药物 Ⅰa 类抗心律失常药物引起的TdP 最为常见。 奎尼丁导致TdP 的发生率为1.5%～8.1%,同时伴有剂量依赖性的QT 间期延长,最早的报道可追溯到1920 年[10-11]。 在Ⅲ类抗心律失常药物中,据估计,QTc 延长及TdP 的发病率为1.8～4.8%,尤以索他洛尔和多非利特常见,其风险远高于胺碘酮[12]。 在普通患者中,应用多非利特后Tdp 事件的发生率约为1.7%,而充血性心力衰竭患者中,Tdp 的发生率上升至3.3%[13]。 胺碘酮致心律失常的发生率相对较低,目前尚不完全清楚其确切的电生理机制,推测其可能会阻断L-型钙通道并使心室复极的离散度减小[14]。

2.1.2 抗菌药物 能诱发TdP 的抗菌药物主要有大环内酯类、氟喹诺酮类及唑类等。 红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等大环内酯类药物都会不同程度地延长QT 间期。 FDA 报告了156 例大环内酯类药物引发的TdP 事件,其中53%与红霉素有关,克拉霉素约36%,阿奇霉素约11%[15]。 近年有研究发现,阿奇霉素可能会增强羟氯喹对COVID-19 患者的疗效,但二者联用却使QT 间期延长的发生率大幅升高至10%[16]。 氟喹诺酮类药物几乎都会引起QT 间期延长。 现有临床数据表明,莫西沙星与QT间期延长、心律失常和心源性死亡风险的关联性最强,其次是左氧氟沙星和环丙沙星[17-18]。 同时,这一类药物也是CYP3A4 抑制剂,能够通过药物之间的相互作用增大其他药物延长QT 间期的风险。

2.1.3 抗精神病药物 暴露于第一代抗精神病药物的大多数猝死病例,都可能由QT 间期延长所致。硫利达嗪和匹莫齐特延长QT 间期的风险最高,而氟哌啶醇在静脉给药时或剂量高于推荐水平时才易出现QT 间期延长和TdP 事件[19]。 第二代抗精神病药物具有较低的锥体外系症状和迟发性运动障碍风险,但仍然可引发QT 间期异常。 通常认为,在抗精神病药物治疗期间,如果QTc＞500 ms,或者QTc 延长60 ms 以上,则认为该药物具有引发TdP 的高风险,这个标准也常用于评估其他类别的药物[20]。

2.1.4 其他药物 吸入性麻醉药可增加心室复极离散度,从而延长QTc,以七氟烷最为常见[21]。 由于氟类药物常用于手术麻醉,推荐术后进入ICU 的患者均进行QT 间期监测。 一些肿瘤治疗药物也与TdP 事件相关,如三氧化二砷。 大多数药物通过阻断IKr诱导QT 间期延长,但三氧化二砷在阻断IKr的同时,还会阻断缓慢激活延迟整流钾电流通道,故其致长QT 间期的发生率较高。 此外,阿片类药物也可延长QT 间期,导致TdP 和SCD 事件的发生。对于服用美沙酮的患者,应在接受阿片类药物治疗时进行基线心电图检查;如伴有其他危险因素,还应在30 d 后再次监测心电图,并保持每年监测。

2.2 患者相关因素

TdP 的发生通常伴随着相关危险因素,无相关风险的患者TdP 发生率极低。 目前较为常见的药物诱导的QTc 延长及TdP 相关的临床危险因素见图2。

图2 药物诱导的QTc 延长及TdP 相关的临床危险因素

TdP 相对常见的风险因素如电解质紊乱,可能通过影响离子通道功能,增强对IKr的抑制作用[22]。 患有心脏基础疾病,如伴有射血分数降低的心力衰竭或脑血管疾病的患者,发生QT 间期延长的危险性上升[23]。 高血压合并左心室肥厚的患者由于复极化的改变,其SCD 的风险增加[24]。 有药物诱导的TdP 病史及能导致QT 间期延长的药物的血浆药物浓度升高时,尤其是药物-药物相互作用、快速静脉给药及肝肾功能衰竭的患者,药物易在体内蓄积并造成相关恶性事件[25]。 此外,女性似乎也是一个风险因素,约70%药物诱导的TdP 病例发生在女性患者中。 细胞电学特性、基因多态性、性激素对离子通道表达及功能的特殊调节作用等,可能导致了女性对QT 间期延长的易感性[26]。

2.3 遗传因素

有5%～19%的药源性TdP 患者携带与先天性长QT 综合征一致的突变基因。 最常见的基因突变发生在KCNH2编码IKr的α 亚单元上。 一些研究发现,在药源性QT 间期延长及TdP 的患者中,KCNH2基因发生了突变。 如在应用美沙酮时,KCNH2基因突变人群的QT 间期相比正常人群延长了15 ms 左右[27]。 药代动力学相关的遗传易感性主要表现在编码药物代谢的CYP450 酶或药物转运体的基因突变。 大部分可延长QT 间期的药物由CYP2D6、CYP3A4/5 和CYP2C9 代谢[28]。 如在应用利培酮和伊洛哌酮的患者中,CYP2D6 的遗传变异与QT 间期延长相关,CYP3A4 和CYP2C9变异易导致抗菌药物诱导的QT 间期延长或TdP事件风险增加[29]。 除了CYP450 酶系的变异,编码P-糖蛋白的ABCB1基因的多态性也与QT 间期的延长相关。 一项针对使用利培酮治疗的精神分裂症患者的研究显示,携带C3435T多态性T 等位基因的患者,其QT 间期明显长于纯合子C 等位基因携带者[30]。

3 药源性QT 间期延长及TdP 的预防策略

3.1 常见的临床决策支持系统

鉴于各种风险因素对TdP 发生的已知影响,目前已开发了多种临床决策支持系统(clinical decision support systems, CDSS)和评分模型,用于在临床用药中预测QT 间期延长和TdP 的风险,表1 详细对比了7 个CDSS 和风险评分[31-37]。 基于Mayo 研究中心的结果,在平均(224±174)d 的随访期间,QTc≥500 ms 的患者全因死亡率为19%,而QTc＜500 ms 的患者全因死亡率为5%[32]。 BERGER等[38]回顾了多个研究结果,基于显著性水平和研究数量纳入不同的风险因素同时分配分值,总结了包括年龄、性别、合并疾病、使用超过2 种可延长QTc 的药物等在内的9 种风险因素来构建预测模型;当风险阈值为6 时,该模型的召回率达到0.839,能够有效预测QTc＞500 ms 的患者。 综合来看,这些预警系统的设计思路主要依靠对风险因素的总结来预测QTc,并以QTc 的延长来预警TdP 事件的高风险人群。 在总结风险因素时,有的研究者倾向于文献调研,综合专家意见给出适宜的评估方式,然而,这些危险因素及其加权分数无法用线性公式来推导,如为什么年龄超过65 岁加权分数应该给到3,因此,研究者们开始采用一些回归策略来量化风险因素的权重值,期望能够制定一个更精准的评分模式。 如优化的RISQ-PATH 评分,通过多元逻辑回归策略对不同风险因素分配权重值,计算QTc＞450/470 ms 的预测概率[35]。 结果发现以0.035 为预测概率阈值时,QTc 延长的风险较高,模型整体精度(AUC 值)达到0.772,相较于RISQ-PATH-v1 评分(AUC 值为0.718)有显著提升。

表1 不同CDSS 及预测模型的比较

应用这一类CDSS 工具时,可以通过对未知TdP 风险的患者赋予风险分数,再决定是否对其采取对应的管理措施,但这在可视化和操作便捷性上并不具备优势。 2020 年,美国亚利桑那州治疗学教育和研究中心开发了一个用户友好的治疗决策支持平台——MedSafety Scan 平台[33],最大程度地满足了临床决策者的需求。 该平台支持研究者自行输入患者的信息,同时纳入了药物的风险因素,最后通过制定相应的管理计划就可以直接给出包含风险评分的个性化报告。 MedSafety Scan 平台相较于普通的CDSS 工具,关联了CredibleMeds 网站上的QTdrugs 清单与药物-药物相互作用预测信息,可以较全面地识别那些暴露于致TdP 风险药物的患者。 同时,该平台将测试人群分为ICU 和非ICU 患者,关联了不同的风险因素来评估TdP 风险,有利于临床工作者对不同基础疾病的患者制定相应的管理计划。

3.2 新型预警方法

虽然QT 间期/QTc 对TdP 的预测很敏感,但特异性不强。 QT 间期延长和TdP 发生风险之间的关系并非线性,尚没有具体的量化方法。 近年来,人工智能为模式识别领域带来革命性的进步,显著提高了图像分类和心电图分析等学习任务中的模型精度,可用于识别心电图异常,同时预警高TdP 风险药物,甚至比QTc 值能更准确地预测是否已应用可延长QT 间期的药物[39]。 2021 年,PRIFTI 等[37]利用卷积神经网络模型量化索他洛尔诱导的心电图变化,用以预测药物诱导的TdP。 在预测是否服用索他洛尔时,模型精度AUC 值可达到0.948,不论是单用心电图足迹还是联合其他临床变量建模,模型精度差异并无统计学意义,这表明模型捕获的心电图已经涵盖了年龄、性别和血清钾相关的信息。 同时,该团队用QTc 及相关的临床数据作为变量来反向验证模型的预测能力,模型精度仅为0.717,远不如基于心电图足迹构建的卷积神经网络模型。 深度学习模型虽然可以实现较优的预测精度,但却缺乏模型可解释性,难以基于这些模型构建决策方法来降低药源性QT 间期延长的风险。2022 年,SIMON 等[40]基于6 层神经网络的深度学习预测模型,同时使用聚类分析解释模型,并对特定药物和药物类别进行了风险评估,发现Ⅲ类抗心律失常药物在所有人群中均与QT 间期延长的风险增加相关,在无心血管疾病的非危重患者中,丙泊酚的应用与风险增加相关,昂丹司琼与风险降低相关。 该研究中,聚类方法的模型精度(AUC 值)仅为0.65,远不如深度学习方法的模型精度(0.78)。 模型的可解释性除了能增加预测模型的可信度,在模型评估中也起着重要作用,因为研究者们偏爱使用相对原始或未处理的临床特征来创建越来越复杂的预测模型,所以对模型特征的重要度进行归因解释显得尤为重要。 因此,在未来的研究中应同时关注模型精度和可解释性。

3.3 纠正可改变的危险因素

预警系统能够用于评估和预测QTc 延长及TdP事件,但由于可纠正的因素较为有限,临床工作者在最终决策时容易忽略系统的预警。 据报道,在75%～95%的QT 间期异常病例中,医生和药师忽略了系统的警示[41]。 因此,纠正可改变的危险因素对降低药源性QTc 延长及TdP 风险更加重要。 服用可诱导QTc 延长药物的患者,血清钾离子水平应保持在＞4.0 mmol/L,血清镁离子水平应保持在＞0.8 mmol/L,同时应避免联用可使QT 间期/QTc 延长及抑制其代谢的药物。 对于已知有TdP 风险但需服用抗心律失常药物的住院患者,应每天监测QT间期。 由于遗传易感性及性别差异等因素,不同个体的QTc 原本就存在差异,难以用同一标准(如QTc＞500 ms)来警示TdP 风险。 因此,应尽可能获得在开始治疗之前的基线心电图,重点关注QTc 异常延长的情况;对于患有肝、肾疾病的患者,应分别适当调整通过肝脏代谢和肾脏清除的、可能延长QT间期的药物剂量[42]。 此外,遗传易感性已被证明在药源性QT 间期延长中发挥重要作用,然而这一发现却极少在预警系统中体现。 因此,在未来的研究中,应考虑基因多态性的影响,筛选那些在临床上必须接受有TdP 风险的药物治疗的患者,提前识别与TdP 事件相关的最常见基因型。 总的来说,风险评估工具及预警系统能更好地帮助医务工作者确定患者的风险程度,但确定风险程度之后对高风险患者进行适当的临床管理尤为重要。

4 小结

药源性QT 间期/QTc 延长及TdP 相关的临床危险因素已越来越多地被发现,人们据此开发出了一些可供临床参考的预警系统。 然而,因认识不足和重视程度不够,在临床中要有效地预防药源性QT间期/QTc 延长及TdP 事件,还需更多的努力。 现有经验证明,在预防药源性TdP 事件时,首先应合理应用CDSS 及预测分析策略,然后有针对性地对可改变的危险因素进行纠正,如电解质异常、联用可延长QT 间期的药物等,并常规监测心电图。 当条件允许时,还可通过基因检测识别那些有潜在风险的患者,以提高药物治疗的安全性, 防范TdP 的发生。