偏头痛的遗传学研究进展

徐 菲 刘儒昶 王天云 郭淮莲,4△

（1 北京大学人民医院神经内科，北京 100044；北京大学基础医学院2 生理学与病理生理学系；3 医学遗传学系，北京 100191；4 北京大学教育部/国家卫生健康委员会神经科学重点实验室，北京 100191）

偏头痛(migraine)是一种常见的原发性头痛，其临床特征为发作性、多为偏侧、中重度、搏动样头痛，每次发作一般持续4～72 小时，可伴有恶心、呕吐，声、光刺激或日常活动均可加重头痛，若处于安静状态、休息可缓解头痛[1]。2016 全球疾病负担报告偏头痛[2]在常见神经系统疾病中占第二位，人群中约14.4%患病，发病高峰在35～39 岁，主要为青壮年人群。临床上常观察到偏头痛呈家族聚集现象，一级亲属患病率研究（Lemos 等.2009）报道无先兆偏头痛(migraine without aura, MO)和有先兆偏头痛(migraine with aura, MA)的一级亲属患MO、MA 的相对危险度分别是普通人群的4 倍和12.2 倍，提示偏头痛具有遗传易感性。研究提示偏头痛的遗传度为40%（Polderman 等.2015），但是除家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)已发现明确致病基因外，偏头痛各亚型的遗传基础尚未完全明确。偏头痛的遗传学研究方法多样，从家系的连锁研究、人群的关联分析到基于家系和人群的测序研究不一而足，但是不同方法得到的研究结论很少能够相互论证，部分提示着偏头痛可能非单基因病、遗传基因分布可能十分广泛，越来越多研究者认为应该针对临床表型一致性更高的亚型进行研究。近年来，在偏头痛遗传研究上取得了许多进展，本文回顾了偏头痛及各亚型的遗传学研究，并对结果作了简要归纳，以期为偏头痛的遗传研究提供参考。

一、偏头痛遗传学研究方法概述

偏头痛遗传学研究常用的研究方法为连锁分析、关联研究及测序研究。根据同源染色体在形成配子过程中配对、重组并分离的现象，染色体上相邻越近的位点在代际传递中更容易同时传递给子代个体，这一“连锁”现象是连锁分析和关联研究的基础，即利用基因组上位置已知的遗传标记去定位与其连锁的目的基因所在位点（Libiger 等.2012）。测序研究使用包括Sanger 测序和高通量测序在内的技术直接检测变异，比对参考序列及公共数据库，发现可能的致病变异。

偏头痛的遗传学发现最早来自一个极具特征性的亚型—家族性偏瘫型偏头痛，临床上观察到此类病人家系呈常染色体显性遗传，研究者对多个家系进行连锁分析，发现致病基因定位于同一染色体区段，后续对该区段的深入分析发现了致病基因。而偏头痛中最常见的类型MO 和MA 在临床上呈散发或家族聚集，既往研究对偏头痛家系进行连锁分析，结果不完全一致，发现致病基因定位于多条染色体的多个区段；在数以万计的病例-正常对照人群中进行的全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)或候选基因关联研究检验发现常见变异可能与偏头痛相关；偏头痛的测序研究策略则十分多样，有基于人群的病例-对照，也有家系内及家系间的病例-对照。

二、偏头痛遗传学研究进展

自1998 年起，国外进行了多项关于偏头痛家系的连锁研究，将致病基因定位于1q31（Lea 等.2002）、4q24（Wessman 等.2002）、6p12.2-p21.1（Carlsson 等.2002）、18p11（Lea 等.2005）、Xq24-28（Nyholt 等.2000）及Xp22（Wieser 等.2010），提示偏头痛的致病基因分布广泛，在一个具体家系中可能存在主基因，在家系间呈现出显著的异质性。

基于GWAS catalog 的数据总结来看，从2010年至2023 年，偏头痛领域内的GWASs 发现了411个与偏头痛存在统计学显著相关的SNPs，后者构成了超过130 个常见风险位点，但是由于SNP、位点及基因之间的对应关系不明确，目前仍未确立偏头痛相关的致病基因。药物靶点相关基因所在的位点与偏头痛的相关性直至2022 年[3]首次被发现，药物如5-HT1B/1D受体激动剂、CGRP 受体拮抗剂在临床实践中证实有效，而编码CGRP 的CALCA和CALCB基因所在的位点被发现与偏头痛相关，同时编码CGRP 受体蛋白的基因 (CALCRL、RAMP1、RCP)所在的位点并没有显示出相关性。

近些年对偏头痛病人群体进行的测序研究得到了一些发现。2020 年Rasmussen 等[4]利用脑和血管组织的RNA 测序数据分析得到一系列组织特异性基因集合，同时对117 个偏头痛家系（620 例病人和254 例非病人）进行全基因组测序寻找突变基因，并按组织特异基因集合进行分析，最终发现一个主要表达于视觉皮层的基因集合的突变比例在偏头痛家系和散发病例中均有升高，涉及的通路包括激素信号通路（TSHR 和OXTR 信号通路），5-HT2R信号通路，阿尔茨海默病淀粉样蛋白分泌酶通路和G 蛋白信号通路。2022 年，Khan 等[5]对阿拉伯地区的20 例年龄在18～30 岁之间的青年女性偏头痛病人进行测序分析，通过全外显子组测序鉴定了12 个基因共计17 个功能变异与偏头痛有较高的风险相关性，其中6 个基因均在颞叶中表达 (CPT2、SERPINB5、SCAI、ETAA1、ESPL1、FLG)。

另外一些研究聚焦于基因组的表观遗传学变化，如Techlo 等[6]等在2020 年通过招募155 个偏头痛家系共计1040 名病人进行全基因组测序研究，在4 个已被鉴定的偏头痛风险基因位点 (PHACTR1、KCNK5、ASTN2、RNF213) 附近，发现1 个CpG岛和3 个Polycomb 响应元件的罕见变异负荷增加，并且这种基因附近的罕见变异是独立于基因内部的常见风险变异而与偏头痛相关；2022 年Carvalho 等[7]则使用Sanger测序及表观遗传学分析，发现RAMP1启动子区域的51 个CpG 核苷酸组合中有5 个存在甲基化状态，相比对照组，偏头痛病人在这5 个位点均甲基化的比例更高，这种甲基化状态或可通过影响RAMP1的转录或受体功能或/和影响CGRP 的结合能力从而导致偏头痛表型发生。以上研究提示，偏头痛发生同时受遗传及表观遗传机制影响，具体分子生物学过程有待进一步明确。

偏头痛的各个亚型在临床表现上有其特点，那么各个亚型的遗传基础是否存在差异、从而部分影响着临床表型？一些研究者仅针对偏头痛的特定亚型进行研究。

1.无先兆偏头痛

Soragna 等（Soragna 等.2003）对一个四代共24 个患病者的意大利无先兆偏头痛家系进行连锁分析，最终定位在14q21.2-q22.3 区段；Björnsson 等（Björnsson 等.2003）则研究了103 个冰岛家系中289 个MO 病人及他们的518 个亲属的遗传标记连锁情况，发现4q21 区段与MO 存在可能的连锁关系。MO 的关联研究则检出了更多可能的相关位点。Freilinger 等[8]和Chen 等[9]分别在2012 年和2018年通过全基因组关联研究在MO人群（前者纳入德国-荷兰人群，后者为中国台湾的汉族人群）中发现了MEF2D、TGFBR2、DLG2和GFRA1位点与MO的相关性。2016 年Gormley 等[10]对8,348 例MO 病例与139,622 例对照的分析中发现，7 个遗传位点与MO 显著相关（在TSPAN2、TRPM8、PHACTR1、FHL5、ASTN2、FGF6、LRP1附近）； 在2022 年MO 的荟萃分析中[3]共发现15 个显著相关的变异以及2 个优势变异为MO 特有，分别为SPINK2位点附近的rs7684253 和FECH位点的rs8087942。

2.有先兆偏头痛

Wessman 等（Wessman 等.2002）对50 个芬兰MA 家系进行连锁分析，将致病基因定位在4q24区段，其中的MGR1位点经Björnsson 等（Björnsson等.2003）分析与MO 的4q21 区段存在重叠，提示MA 和MO 可能有共同的致病基因。2003 年43个加拿大MA 家系（Cader 等.2003）经连锁分析后发现11q24 可能与MA 连锁。对于连锁研究呈现出的MA 和MO 在遗传位点上的异同，偏头痛GWASs 的亚组分析给出了进一步探讨。Gormley 等[10]对偏头痛亚组进行分析，没有得到与MA 相关的遗传位点，当时认为可能受限于亚组样本量小（6,332 例MA 病例与144,883 例对照）及MA 临床表现变异较大。2022 年Hautakangas 等[3]纳入了更多的MA 病例及对照（分别为14,624 例和703,852 例）进行荟萃分析，发现了4 个变异达到了统计学上的显著性；在后续进行的特异性分析中，发现3 个优势变异为MA 特异（HMOX2位点的rs12598836,CACNA1A位点的rs10405121 和MPPED2位点的rs11031122），9 个变异为MA 和MO 所共有。GWASs 结果表明少许遗传位点可能为MA 和MO 共有，但两者间有各自特异的遗传位点。

（1）典型先兆偏头痛：一些研究则聚焦于临床表型一致性更高的家系，Russo（Russo 等.2005）、Tikka-Kleemola（Tikka-Kleemola 等.2010）及Thompson（Thompson 等.2012）只纳入了典型先兆偏头痛家系，经连锁分析后发现其遗传位点在1p36、9q21-q22 及15q11-q13。虽然这些家系中的有先兆偏头痛病人为典型先兆，但是家系中还存在MO 亲属，不能完全排除MO 的影响。

（2）偏瘫型偏头痛：偏瘫型偏头痛 (hemiplegic migraine, HM)分为家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine, FHM)和散发性偏瘫型偏头痛 (sporadic hemiplegic migraine, SHM)。家族性偏瘫型偏头痛与其他亚型在遗传上存在显著区别的一点是，它被认为呈单基因遗传，常染色体显性遗传。既往报道的并在多个病人家系中证实的致病基因有：CACNA1A（Ophoff等.1996）、ATP1A2（De Fusco 等.2003）、SCN1A（Dichgans 等.2005）。仍有许多FHM 家系未能发现致病基因。Hiekkala 等[11]对此进行了量化研究，对44个芬兰FHM 家系共92 个病人进行全外显子测序，仅有7% (3/44)的FHM 家系在已知的3 个FHM 基因上发现了致病突变，提示可能存在其他致病基因。

Riant 等[12]一项研究在排除了已知FHM 致病基因突变的163 个偏瘫型偏头痛先证者中使用Sanger 测序或靶向高通量测序方法检测他们的PRRT基因是否存在变异，发现了16 个先证者的PRRT基因存在变异；另外，该研究还对697 个先证者同时进行了4 个基因的突变检测，发现105 个 (15%) 病人带有致病变异，各基因所占比例为：ATP1A2(42%)、CACNA1A(26%)、PRRT2(17%)、SCN1A(15%)。该研究进一步对PRRT2基因的变异类型及机制统计分析，发现c.649dupC 及其他变异能够导致终止子提前出现从而产生不稳定的RNA 或容易被降解的蛋白质从而影响正常的基因表达；此外，整个PRRT2基因的缺失在带有PRRT2基因变异的病人中也很常见，能够导致基因功能的缺失。PRRT2基因编码的同名蛋白为II 型跨膜蛋白，体外培养的人和鼠神经元在敲除PRRT2基因后显示出电压门控钠离子通道高反应性[13]，这提示PRRT2有可能是FHM 的致病基因。

SHM 与FHM 在临床表现类似，部分SHM 病人CACNA1A、ATP1A2及SCN1A存在致病突变，但总体致病突变检出率较FHM 低。Hiekkala 等[11]对芬兰201 个SHM 病人进行全外显子测序，未发现此3 个FHM 基因的致病突变。Pelzer 等[14]比较了带有CACNA1A、ATP1A2或SCN1A基因突变的HM 病人（199 个FHM、9 个SHM）与无基因突变者（49 个FHM、24 个SHM）临床表现的差异，发现存在致病突变基因的HM 病人临床表现较无突变者重（更小的起病年龄、更多的患病亲属、更多的临床发作、更容易被轻微的头外伤诱发、肌无力更广泛、智能减退和进行性共济失调），未携带致病突变的HM 表型上与典型先兆偏头痛更类似。因此有学者提出，无明确致病基因的HM 可能为多基因遗传。

另外，CACNA1A和PRRT2基因变异还可导致其他疾病。Guterman 等[15]在发作性共济失调2 型(episodic ataxia type 2, EA2)病人中检测到CACNA1A基因缺失，脊髓小脑共济失调6 型 (spinocerebellar ataxia type 6, SCA6) 病人则显示出CACNA1A基因动态突变，位于最后一个外显子的CAG 三联核苷酸重复次数增加（正常人中为4～18 次重复，SCA6 病人中为19～33 次重复）[16]，FHM 报道的CACNA1A基因则为点突变，多为无义突变。Ebrahimi-Fakhari等[17]分析了1444 例PRRT2基因变异的病例，发现婴儿期的发作性疾病：良性家族性婴儿癫痫 (benign familial infantile epilepsy, BFIE)、发作性运动诱发性运动障碍 (paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)、婴儿惊厥伴舞蹈症 (infantile convulsions and choreoathetosis) 为主要的PRRT2相关疾病，而青春期和成人期发病的FHM 也越来越受到关注。此类基因多效性现象提示虽然FHM 已发现明确致病基因，但它的发病机制研究可能需要结合基因突变的具体类型，而非止步于基因本身的功能。

3.其他类型偏头痛

（1）月经性偏头痛：与月经周期密切相关的偏头痛被称为月经性偏头痛 (menstrual migraine, MM)，因其发病明确地与激素水平相关，Rodriguez-Acevedo等[18]利用基因型分型和mRNA 表达分析方法在282 例MM 个体和155 例对照者中鉴定了包括激素相关基因在内的14 个基因，发现SYNE1(rs9371601)和TNF(rs3093664) 基因与MM 群体相关，但没有发现ESR1和PGR基因与MM 的相关性。李春林等[19]综述了雌激素与偏头痛的关系，认为雌激素水平变化是偏头痛的诱发因素且参与偏头痛发作的病生理过程，而雌激素的效应可通过雌激素受体靶基因的表观遗传学机制实现，提示MM 病人与健康人群在基因水平上激素相关基因可能无明显差异，而表观遗传差异如启动子甲基化程度影响疾病的发生。Pollock 等[20]在2018 年利用类似方法，在235 例MM和140 例对照者中对GWAS 发现的偏头痛相关SNPs进行基因型分型，发现rs2506142（邻近NRP1基因）与MM 存在相关性。

（2）前庭性偏头痛：关于前庭性偏头痛 (vestibular migraine, VM) 的遗传研究较少，局限于前庭性偏头痛家系。Bahmad 等（Bahmad 等.2009）研究了一个四代共10 个患病者的家系，连锁分析结果发现该家系致病基因与5q35 连锁。

偏头痛及亚型的内容总结见表1。

表1 偏头痛及亚型的遗传学发现

三、总结

偏头痛是一种常见的原发性头痛，临床亚型的表现多样。家族性偏瘫型偏头痛已发现4 个致病基因，尽管它们能够解释一部分遗传性，仍有部分病人未明确发现致病基因。月经性偏头痛在临床表现上与激素水平波动相关，目前基因型分型研究并未发现激素相关基因在月经性偏头痛病人中存在明显差异，未来需要其他方法进行探索。

在偏头痛亚型进行的连锁研究和全基因组关联研究均提示其复杂的遗传基础，当前已发现超过130 个偏头痛相关风险位点，经过生物信息学分析得出了一系列候选变异及可能的候选基因，但致病性的确立仍需体内或体外试验证据的支撑。高通量测序技术能够直接检出突变、发现突变的基因或调控区，近3 年对偏头痛病人群体进行的测序研究发现了主要在颞叶和枕叶表达的基因与偏头痛有较强的相关性；除基因组差异外，偏头痛病人较非偏头痛病人还存在表观遗传机制上的差异，包括相关基因位点的调控区遗传负荷升高，特定位点甲基化比例更高。另外，这些研究方法发现的结果重复较少，待更多的研究以证实。

然而，亟待解决的难题在于致病突变致病性的确立，以及患病群体中数量众多的突变如何解释个体的遗传性。随着高通量测序的广泛普及和对基因变异的功能认识深入，相信偏头痛此类多基因遗传病的遗传基础及致病机制会更加明确。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。