短时程脊髓电刺激预防老年带状疱疹后神经痛的临床研究*

胡慧敏 王晓越 张媛婧 张 毅 李怡帆 毛 鹏 樊碧发△

（1 北京中医药大学研究生院，北京 100029；2 中日友好医院疼痛科，北京 100029）

带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 是侵袭人体并潜伏在神经节的水痘-带状疱疹病毒重新被激活而产生的传染性疾病[1]。带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)是HZ 的常见并发症。国内外对PHN的诊断标准略有差异。国内将HZ 痊愈后持续1 个月及以上的疼痛定义为PHN[2]，国际上通常将皮疹后持续3 个月及以上的疼痛定义为PHN[3]。PHN 发病机制复杂，临床治疗困难，给社会及家庭造成负担[4]。

药物治疗对PHN 的预防作用缺乏循证依据，仍存在一定争议。连续硬膜外阻滞可减少PHN 的发生率，但反复穿刺操作易增加手术风险。国内带状疱疹疫苗普及率低，且部分人群不满足接种的适应证。因此，寻找PHN 的有效预防方法仍是亟待解决的问题。脊髓电刺激(spinal cord stimulation, SCS)是通过将电极放置于相应脊髓节段并刺激脊髓背柱来缓解疼痛的神经调控技术，广泛用于神经病理性疼痛的治疗[5,6]。短时程脊髓电刺激(short-term spinal cord stimulation, st-SCS)是基于传统SCS 兴起的新型疗法，具有创伤小、费用低、操作简便、安全性高等优点。临床研究表明st-SCS 对带状疱疹相关性疼痛有效，可降低PHN 的发生率，且被指南推荐使用[2]，但仍缺乏大样本的随机对照研究[6,7]。本研究旨在探究st-SCS 对老年HZ 疼痛的疗效和对PHN 的预防效果。

方 法

1.一般资料

本研究通过中日友好医院伦理委员会审核（伦理批号2022-KY-146），选取2020 年8 月至2022年11 月于中日友好医院疼痛科就诊的HZ 病人200例。利用SPSS 软件随机数字生成器，拟定200 例对象，随机分为药物治疗组（M 组）和短时程脊髓电刺激治疗组（S 组）各100 例。所有病人均随访3 个月。

样本量计算：根据课题组前期小样本研究，将疼痛缓解50%作为有效标准，st-SCS 治疗2 周后的有效率为86%，药物治疗2 周后的有效率为60%，采用PASS 15.0 进行样本量计算，设定检验标准 (α)为单侧0.025，检验效能 (1-β) 为0.8，两组的样本量之比为1:1，计算得出两组样本量为各45 例，考虑10%的失访情况，最终每组至少纳入50 例。

纳入标准：①年龄≥50 岁；②符合HZ 发病特点：沿皮区分布的疼痛性水疱疹或既往有明确的HZ 病史；③单侧发病；④有明显神经痛，视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分≥4；⑤病程≤3 个月；⑥病人或法定监护人能够理解并签署知情同意书。

排除标准：①精神疾病或神经系统疾病无法配合治疗；②严重的凝血功能障碍或其他系统疾病无法耐受手术治疗；③合并其他慢性疼痛疾病；④颈胸腰椎MRI 提示椎管内病变；⑤刺激时间未满1 周或未遵医嘱自行停药。

2.治疗方法

若处于出疹后72 小时内或当前仍有新的皮疹产生时，所有病人均给予足量足疗程的抗病毒治疗。M 组给予加巴喷丁或普瑞巴林口服，从起始剂量开始服用（普瑞巴林每次75 mg，每日2 次或加巴喷丁每次300 mg，每日3 次），根据疼痛程度逐步调整至有效剂量（VAS 评分≤4 且获得无痛睡眠），维持有效剂量服用4 周，可根据疼痛缓解情况减少剂量，同时服用甲钴胺（每次0.5 mg，每日3 次）和维生素B1（每次10 mg，每日3 次）。若研究期间疼痛痊愈，可遵医嘱停药。S 组入院完善术前检验及检查，择期行st-SCS 置入手术。

st-SCS 电极置入操作流程：病人入手术室，行多参数生理监测，建立静脉通路。取俯卧位，常规消毒铺巾，在C 形臂透视仪X 线引导下，根据受累神经选择合适的椎间隙。局部麻醉满意后，行侧入法硬膜外穿刺，穿刺成功进入硬膜外腔，突破感明显，注射器测试阻力消失，置入脊髓电刺激电极，在C 形臂X 线引导下将电极放置在合适的位置，行术中体外电刺激测试，麻刺感覆盖疼痛区域，拔出穿刺针，固定电极，无菌敷料覆盖伤口。

术后给予1～2 周的体外测试程控。术后嘱病人避免剧烈活动以防止电极移位。术后复查X 光片确认电极位置。根据病人体位变化及电极移动情况，调节刺激参数，确保异感覆盖疼痛区域。定期换药，保持伤口清洁。治疗完毕后拔除电极。

3.观察指标

采用疼痛VAS 评分记录病人治疗前后的疼痛程度变化。0 为无痛，10 为剧烈疼痛。

采用阿森斯睡眠量表(Athens insomnia scale,AIS)[8]对病人的睡眠情况进行评价，包括白天情绪、白天身体功能、白天思睡、入睡时间、夜间苏醒情况、早醒情况、总睡眠时间、总睡眠质量等8 个条目。每个条目0～3 分，0 分表示无影响，1 分表示轻微影响，2 分表示显著影响，3 分表示严重影响。总分 ＜ 4 分，病人无睡眠障碍；总分在4～6 之间，为可疑失眠病人；总分 ＞ 6 分，为失眠病人。

采用QL-index 量表[9]评价病人的生活质量。包括活动、健康、支持、日常生活、总体情况等五个方面，每个项目0～2 分。总分越高，生活质量越好。

治疗前(T0)收集病人一般资料信息。治疗后对病人进行随访，随访时间分别为治疗后2 周(T1)、治疗后1 个月(T2)、治疗后3 个月(T3)。若出疹3个月后仍存在皮疹区疼痛，则诊断为PHN。统计分析治疗3 个月后两组病人PHN 的发生率。记录两组病人出现的并发症或不良反应，并进行相应处理。

4.统计学分析

采用SPSS 25.0 统计学软件对数据进行处理，其中计量资料用均数±标准差(±SD)表示，计数资料用百分比表示。如果满足正态分布和方差齐性，组间比较使用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。如果不满足正态分布或方差齐性，组间采用 Mann-Whitney U 检验，组内采用 Wilcoxon检验。对于计数资料，根据样本量大小选择 Pearson卡方检验、矫正卡方或 Fisher 确切概率法。P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1.两组病人一般资料比较

本研究最终共纳入168 例病人，S 组78 例，M组90 例。M 组失访7 例，3 例病人自行停药。S 组失访17 例，5 例病人st-SCS 未满1 周。两组病人的年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)、病程、受累神经、合并症及VAS 评分比较差异无统计学意义（见表1）。

表1 两组病人基本信息比较Table 1 Comparison of basic information in two groups

2.两组病人VAS 评分比较

与治疗前相比，两组病人治疗后2 周、1 个月、3 个月的疼痛评分均较前降低，呈逐渐下降趋势(P＜ 0.001)。S 组在治疗后2 周、1 个月、3 个月的VAS 评分均低于M 组（P＜ 0.05，见图1）。两组病人治疗后疼痛均较前减轻，且S 组的疗效优于M 组。

图1 两组病人的VAS 评分比较Fig.1 Comparison of VAS scores in two groups

3.两组病人睡眠情况比较

与T0 相比，两组病人治疗后2 周、1 个月、3个月的AIS 评分均较前降低(P＜ 0.001)。S 组和M组治疗后2 周、1 个月、3 个月的AIS 评分差异有统计学意义，S 组低于M 组（P＜ 0.05，见图2）。两组的睡眠情况均较前好转，并且S 组的疗效更佳。

图2 两组病人AIS 评分比较Fig.2 Comparison of AIS scores in two groups

4.两组病人生活质量比较

与T0 相比，两组病人治疗后2 周、1 个月、3个月的QL-index 评分均较前升高(P＜ 0.001)。S 组的QL- index 评分呈不断升高趋势，各时间点之间差异有统计学意义（P＜ 0.001，见图3）。M 组治疗后1 个月前的QL-index 评分不断升高，治疗后1个月、3 个月的QL-index 评分之间差异无统计学意义(P= 0.701)。两组病人治疗后生活质量均有所提高，且S 组生活质量改善更加明显。

图3 两组病人QL-index 评分比较Fig.3 Comparison of QL-index scores in two groups

5.两组病人PHN 发生率

治疗后3 个月S 组和M 组的PHN 发生率分别为26.9%和46.7%，表明S 组的PHN 发生率相较于M 组较低（见表2）。

表2 两组病人PHN 发生率比较 [n (%)]Table 2 Comparison of incidence rate of PHN in two groups [n (%)]

6.两组病人并发症及不良反应

研究过程中，M 组出现头晕3 例，自行停药后无明显不适；S 组1 例病人出现电极移位，未满1周拔出电极，病人无明显不适，4 例病人均因未完成治疗排除本研究。最终纳入的168 例病人未见明显并发症及不良反应。

讨 论

本研究通过随机对照试验对比药物治疗和st-SCS对带状疱疹急性期和亚急性期的治疗效果以及其对后续PHN 发生的影响。本研究结果表明，两组病人在术后2 周、1 个月和3 个月时疼痛、睡眠和生活质量均有所改善。St-SCS 治疗组展现出更为明显、稳定的改善趋势。治疗3 个月后，两组均有病人发展为PHN，S 组PHN 的患病率明显低于M组。st-SCS 和药物治疗均可作为改善带状疱疹神经痛的有效手段，但st-SCS 的效果更佳，且可以减少PHN 的发生。

预防PHN 发生的根本途径是提高个体免疫力[10]。然而我国人口基数大，群众预防意识及预防知识薄弱[11]，带状疱疹疫苗费用较高，导致疫苗覆盖率低，HZ 发病人数众多。疫苗可以预防HZ 发生，但无法预防HZ 病人PHN 的发生，因此临床二级预防也尤为重要[12]。

本研究发现，与药物治疗相比，st-SCS 显著降低了PHN 的发生率。从神经生理学角度讲，外周神经损伤引起的伤害性信号传入增加（外周敏化）和脊髓及脊髓以上神经元的兴奋性和反应性增加（中枢敏化）导致了慢性疼痛的发生[13,14]。St-SCS的镇痛效应主要涉及调节抑制性、兴奋性神经递质的释放，下行抑制通路的激活，改善与感觉、记忆、睡眠以及情绪相关的脑区功能等[15,16]。St-SCS 镇痛作用机制的广泛性可能是其抑制痛觉敏化、阻止疼痛慢性化的关键，也因此获得了较药物治疗更好的预防效果。本研究中st-SCS 的治疗周期一般为1～2 周，然而在术后1 个月及术后3 个月疼痛仍继续得到缓解，即在治疗结束后仍表现出稳定的镇痛效果。St-SCS 的延长镇痛效应以及对PHN 的预防可归因于对脊髓神经可塑性的调节和中枢敏化的逆转[17,18]。钙离子通道调节剂是带状疱疹相关性疼痛治疗的一线用药，可与电压门控钙通道的α2-δ 位点结合，减少兴奋性神经递质释放，以达到缓解疼痛、改善睡眠的效果[19]。然而钙离子通道调节剂对PHN的预防效用仍有争议[16,20,21]。

本研究证明带状疱疹急性期及亚急性期st-SCS治疗对PHN 的预防有效，这与既往研究结果一致。齐运杰等[22]研究表明，st-SCS 治疗3 个月后可使PHN 的发生率降至3.3%，获得了比本研究更好的预防效果。分析其原因之：本研究纳入的病人年龄较高，高龄是PHN 的主要发病危险因素[23]，也是影响SCS 疗效的重要因素。张文静等[24]的研究纳入的均为急性期病人，病程越短，st-SCS 治疗ZAP效果越佳，同时也表明把握急性期的治疗时机对st-SCS 预防PHN 至关重要。Huang 等[17]和罗裕辉等[25]的研究也证明st-SCS 的早期治疗得到更好的预防效果，但均缺乏对照组。然而在一项st-SCS 治疗急性及亚急性带状疱疹神经痛的研究中，对比了不同病程病人的治疗效果，未发现统计学差异，这可能是样本量不足导致的结果[26]。另外，st-SCS 和脉冲射频均为预防PHN 的有效手段。多项随机对照研究发现st-SCS 治疗急性及亚急性期带状疱疹神经痛的效果优于脉冲射频，但未对两者对PHN 的发生率影响进行统计对比[15,27]。

本研究存在的不足：样本量相对较小，对统计分析造成一定的限制。随访时间较短，只能证明st-SCS 预防PHN 的短期效果，而治疗后随访发现部分病人存在治疗1 年后痊愈的情况。少数病人存在新冠感染后神经痛加重的情况，可能对研究结果产生一定影响。后期研究将加大样本量，增加随访时间，为st-SCS 对PHN 的预防提供更有力的循证依据。

综上所述，st-SCS 是治疗HZ 疼痛的重要措施，并在改善疼痛的同时，降低了PHN 的发生率，从很大程度上节约了医疗成本和病人的经济负担。随着st-SCS 技术的普及，HZ 病人有望在急性期获得更充分的镇痛治疗。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。