男性乳腺癌内分泌治疗研究进展

周子椿 杨 毅

（山东中医药大学中医学院，山东 济南 250014）

男性乳腺癌（Male breast cancer，MBC）是临床上较为罕见的恶性肿瘤，发病率约为乳腺癌的1%［1］。但近年来的调查研究［2］显示，MBC 发病率有增加趋势。大部分MBC 患者病理类型为激素受体阳性［3］。有调查［4］表明，接受内分泌治疗的患者在总生存期延长方面具有良好表现。男性体内雌激素产生，主要为睾丸直接产生和雄激素转化两种途径［5］。而内分泌治疗主要从抑制雄激素转化和阻断雌激素与受体结合两方面考虑。

1 雌激素受体（ER）拮抗剂

美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）于2020 发布的男性乳腺癌临床实践指南指出，风险比（HR）阳性的男性乳腺癌患者，在无他莫昔芬使用紧急情况下，应将其作为内分泌治疗的一线药物，且至少使用5 年。已完成5 年他莫西芬治疗且可耐受，但仍有很高的复发风险的男性，可再接受5年治疗。他莫昔芬又名三苯氧胺，是一种类雌激素药物［6］，可以通过作用于ER 靶点与其结合并形成复合物，抑制雌二醇（E2）与ER 结合，从而达到控制乳腺癌发展的目的［7］。Eggemann 等［8］对158 例男性乳腺癌患者予以口服他莫昔芬进行内分泌治疗并观察其总生存期，结果显示他莫昔芬具有延长男性乳腺癌患者总生存期的作用。他莫昔芬在抑制E2、促进乳腺恶性肿瘤细胞的生长的同时，还可促进对肿瘤细胞有抑制作用的转化生长因子β（TGF-β）形成，以及抑制蛋白激酶C（PKC）的形成［9］。

2 芳香化酶抑制剂（AIs）

芳香化酶是人体脂肪、肌肉细胞内存在的一种复合酶，能催化雄激素芳构化反应，进而转化为雌激素。男性体内80%的雌激素来源于雄激素的转化［10］，AIs 能通过阻断芳构化反应，减少雄激素向雌激素的转化，以达到防治乳腺癌的目的。AIs 的代表药物有依西美坦、阿那曲唑、来曲唑等。但由于男性体内还有一部分雌激素来源于睾丸，所以AIs 对雌激素的阻断并不完全。除此之外，AIs 使体内雌激素减少后，有可能促使垂体性腺轴发生负反馈调节，进而促进雄激素的产生，出现与预期相悖的结果。有研究［11］表明，单用AIs在生存率方面逊于单用他莫昔芬。临床上对于他莫昔芬禁忌证患者，可考虑使用AIs联合促性腺激素释放激素［12，13］，二者联合使用，可一定程度提高临床获益率［14］。

3 ER下调剂

氟维司群作为新型的合成ER 拮抗剂，已被证实可以阻断雌激素与受体结合，加速ER 蛋白的降解，下调ER表达，完全抑制雌激素-ER信号通路，降低乳腺癌细胞中的ER水平［15］。Robertson等［16］的研究表明，与AIs相比，氟维司群对ER 阳性晚期乳腺癌患者的治疗效果更优越。2020 年中国临床肿瘤学会发布指南［17］，将氟维司群推荐用于已绝经的、内分泌治疗失败的乳腺癌患者。但氟维司群对于男性乳腺癌的作用研究，仅有个别的试验报道。

4 内分泌治疗联合靶向治疗

虽然对激素受体阳性患者进行内分泌治疗，能有效延长其无病生存期，但仍存在部分患者因为耐药而出现复发或转移。在这种情况下，联合靶向药物的内分泌治疗应运而生。

4.1 周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂细胞CDK4/6 是一种调控细胞的因子，为ER 下游通路分子，能够在雌激素的作用下促进细胞增殖［18］。CDK4/6 抑制剂是一类新型的小分子靶向药物，主要通过抑制CDK4/6活性来减少乳腺癌肿瘤细胞增殖［19］。Rugo等［20］研究表明，CDK4/6 抑制剂与AIs 联用，相较于单用AIs，在延长无进展生存期、提高生活质量方面有显著优势。Tripathy等［21］试验表明，CDK4/6抑制剂与他莫昔芬联用，相较于单用他莫昔芬，明显改善了无进展生存期并且具有安全性。Slamon 等［22］试验表明，CDK4/6 抑制剂与氟维司群联用，相较于单用氟维司群，无进展生存期具有显著改善。Hansra 等［23］于2019 年首次报道了男性乳腺腺癌患者使用CDK4/6 抑制剂联合氟维司群治疗并取得完全缓解（CR）的病例，为治疗男性乳腺癌患者提供了新的思路。CDK4/6抑制剂与他莫西芬、氟维司群具有协同作用，并且能使耐药细胞对他莫昔芬再次敏感。

4.2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂可通过抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞凋亡，从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的效果，但是目前还缺乏对于男性乳腺癌的病例研究。

4.3 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂哺乳动物mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以调节各种基本细胞过程。mTOR 抑制剂与来曲唑、氟维司群、他莫昔芬等内分泌药物联用，比单独使用内分泌药物效果更佳。

4.4 磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3）抑制剂在HR 阳性乳腺癌中，PIK3CA 癌基因突变率较高，而且与内分泌药物耐药性有密切关系。有研究表明，PIK3 抑制剂与氟维司群联用表现出不错的治疗效果。与曲唑类联用也在晚期内分泌耐药患者身上取得了疗效［24］。

5 新辅助内分泌治疗

新辅助内分泌治疗是适用于HR 阳性乳腺癌患者的，作为新辅助化疗补充的新兴治疗方式。部分男性乳腺癌患者由于腋窝淋巴结转移、肿瘤直径较大，暂时无法手术切除；新辅助内分泌治疗可能有助于增加手术机会，缩小手术范围，增加保乳机会。新辅助内分泌治疗能达到与新辅助化疗相似的临床效果，但内分泌治疗药物毒性相对来说低于化疗药物，并且能提高保乳的概率。新辅助内分泌治疗常用药物主要是第三代AIs，其疗效优于他莫昔芬且保乳率较高。目前，对于男性乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究并不多，但由于男性患者特有的病理特征，可通过此方法让局部晚期男性乳腺癌患者进行保乳手术或乳房单切术。

6 内分泌治疗联合化疗

对接受过内分泌治疗的男性乳腺癌患者，再进行化疗，具有更加显著的临床效果和明显的抗肿瘤活性。

7 激素疗法

7.1 糖皮质激素十九世纪七八十年代，糖皮质激素开始应用于男性乳腺癌的内分泌治疗。有研究表明，单独使用类固醇类药物治疗，其有效率大概在43%［9］。

7.2 雌孕激素大剂量的雌激素能抑制乳腺癌细胞的增殖。大量的孕激素可以抵消雌激素，促进肿瘤细胞的生长效应，并能通过诱导肝α-还原酶以加速体内雄激素的降解，从而阻止雄激素转变为雌激素。

8 不良反应

他莫昔芬不良反应主要表现在生殖系统、消化系统、视觉系统、血栓形成以及认知的障碍方面。恶心、呕吐、脂肪肝、视网膜病变、皮疹、失眠等，都是他莫昔芬常见不良反应。有研究表明，男性患者服用他莫昔芬，可能出现白内障、性功能障碍、情绪变化、静脉血栓形成、腿部抽筋以及情绪的变化等不良反应［25］。另有极少数患者可能出现胰腺炎这种罕见不良反应，需引起重视。

AIs 临床报道较为多见的不良反应主要有潮热、骨痛以及便秘。也有研究表明，AIs 或可引发心血管疾病等不良反应［26］。另外，还可能出现恶心、头痛、皮疹等不良反应，这些症状停药后可缓解。但长期服用AIs可造成骨丢失，进而引起骨质疏松、骨折，需要引起关注并及时纠正。

氟维司群常见的不良反应主要有潮热、关节肌肉疼痛以及高血压。这些不良反应与其他内分泌药物相似，但由于其给药方式为肌肉注射，故部分患者可能出现注射部位瘙痒或疼痛。

CDK4/6抑制剂临床上的常见不良反应主要集中在血液和消化系统。胃肠道的不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻。另外，CDK4/6抑制剂可能会导致使用者中性粒细胞减少，但这个过程是可逆的，停药或减少使用剂量即可以恢复。

这些药物的不良反应一般对症处理即可，但也有如中性粒细胞减少等症，或会对患者造成严重不良后果，需积极干预。

9 结语

男性乳腺癌发病率虽然低，但已呈逐年上升趋势。目前大部分治疗方案仍以女性乳腺癌为标准参考，但由于男女生理差异，有些女性乳腺癌使用的方案并不能在男性乳腺癌上取得良好的疗效。内分泌治疗方案虽然在不断完善，但耐药问题仍无法有效解决。虽然他莫昔芬是目前男性乳腺癌内分泌治疗的首选药物，但因其不良反应较多以及耐药性原因，部分患者无法使用。AIs 在临床上的使用率逐渐增加，但在延长生存期方面，其效果逊于他莫昔芬。氟维司群、CDK4/6抑制剂等新型药物正逐渐应用于临床，内分泌药物联合CDK4/6 或将成为男性乳腺癌内分泌治疗的主流方案，但对内分泌联合靶向药物这种治疗方案还需要更深入、更透彻的研究。此外，新辅助内分泌治疗凭借不良反应轻、耐受性良好、临床获益较高也逐渐获得关注。随着社会不断进步，科学不断发展，对男性乳腺癌的治疗研究也会更加深入、更加透彻，治疗方案也将更加完善。