小柴胡汤用治癌性疾病的研究 *

习弯弯 李志刚

（河南中医药大学第三附属医院肿瘤科，河南 郑州 450000）

癌性疾病归属于中医学“积病”范畴，其发生的本质是本虚标实，本虚体现在肺、脾、肾三脏，标实指的是痰凝、血瘀脉络而成有形之邪阻碍气机，影响局部和整体而发病。医圣张仲景指出少阳经为疾病传变的枢纽，在疾病的发生发展中举足轻重。小柴胡汤是仲景《伤寒论》少阳百病之宗方，《伤寒论》原文第96条“伤寒五六日……胸胁苦满，默默不欲饮食……小柴胡汤主之”，提出了少阳枢机不利的病机，并列出小柴胡汤的原方：柴胡半斤、黄芩三两、人参三两、甘草三两、半夏半升、生姜三两、大枣十二枚，上七味，以水一斗二升，煮取六升，去滓，再煎，取三升，温服一升，日三服。少阳之邪在半表半里，方以柴胡为君，味苦微寒，取其升达疏透、宣散半表邪气之意，配伍苦寒之黄芩清泻半表半里之邪热，以和法双向调节以祛散邪气，一散一清，相得益彰［1］。半夏能够消痞散结、降逆和胃，佐助君臣之药；人参补气、甘草补益，亦为佐药；生姜与大枣生津液、益胃气。整方配伍扶正祛邪、和解少阳、疏肝利胆，通达表里阴阳，协调脏腑功能。

1 小柴胡汤治疗癌类疾病

1.1 小柴胡汤治疗肝癌胰腺癌少阳经主要包括手少阳三焦经、足少阳胆经以及三焦和胆两腑，且与肝胆二经相表里，胆主气机，内寄相火，参与消化、协调情志，主决断，故可从少阳辨证论治肝胆疾病。潘攀等［2］认为肝病应从少阳辨证，上腹疼痛不适、目睛黄染皆为少阳属，治法应以“和”为主，并列举3 例小柴胡汤治疗肝细胞癌经肝动脉化疗栓塞术（TACE）后症状的验案，发现其组方可以在一定程度上减轻TACE 后出现的疼痛、发热、纳差、乏力等并发症。赵锦燕等［3］通过构建肝癌细胞耐药株，并与小柴胡汤干预的人肝癌细胞株进行对比发现，小柴胡汤可以逆转肝癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药作用。胡小剑等［4］用四氯化碳-橄榄油溶液、乙醇造模的肝癌小鼠实验对比发现肝、脑、肠损伤程度由轻到重依次是正常组、小柴胡汤治疗组、肝癌模型组、肝癌肝郁脾虚模型组，证实小柴胡汤可以缓解小鼠体内的炎症状况，减轻肝、肠、脑的损伤，肝损害与大脑质量具有相关性。有研究［5］证实小柴胡汤具有抗肝癌整体血清总氧化的作用，可以降低血清中高、低密度脂蛋白的迁移率。胰腺癌的腹痛、黄疸等症与小柴胡汤证相似，《金匮要略·黄疸病脉证并治》有言：“诸黄，腹痛而呕者，宜柴胡汤”。吴晓茹等［6］认为胰腺癌发病是胰液分泌过度、胰管压力增高，即升清降浊失司、水湿运化失常所致，病位在胰腺内外、表里之间，其病证、病机、病位与小柴胡汤证相符；并通过72 例晚期胰腺癌的临床试验发现小柴胡汤辅助吉西他滨化疗治疗胰腺癌的客观有效率优于吉西他滨单药化疗的对照组（P＜0.05），且该组的消化道不良反应和骨髓抑制发生率更低，提示小柴胡汤联合化疗治疗晚期胰腺癌存在一定优势。

1.2 小柴胡汤治疗胃癌肠癌胃为水谷之海，病位在胃，与脾、肝、肾密切相关，根据小柴胡汤证的病机，曹玮等［7］通过对比单用阿帕替尼的对照组，阿帕替尼联合小柴胡汤治疗的中药组，以及小柴胡汤、阿帕替尼联合情志干预的观察组治疗胃癌的临床效果，揭示了小柴胡汤联合靶向及情志干预能够提高患者的免疫功能、改善临床症状，三者可协同发挥抗肿瘤作用。回顾文献发现小柴胡汤在肠癌应用方面也有许多研究，如邵诗芸等［8］的实验研究对比发现小柴胡汤高剂量组应激性大肠癌小鼠的生存延长率为30.18%，明显高于氟西汀组的7.54%；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平明显低于氟西汀组，且只有小柴胡汤高剂量组的NF-κB/NLRP3蛋白表达较模型组明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。其结果表明小柴胡汤的抑癌机制可能与抑制该信号通路炎性因子的释放有关。许彬等［9］的实验研究表明小柴胡汤及其寒热减方均可抑制结肠癌细胞增殖活力，小柴胡汤去生姜和去半夏组的脂肪累积和碱性磷酸酶水平明显高于去柴胡和去黄芩组，全方组的脂肪累积和碱性磷酸酶水平最低、抑制癌细胞增殖活力作用最强。孙荣进［10］研究发现小柴胡汤联合伊立替康可以缓解化疗所造成的肠毒性，抑制小鼠体内TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）等炎性因子的释放，机制可能与减轻外排转运蛋白的缺失、缓解小肠中UGTs酶的损伤有关。

1.3 小柴胡汤治疗肺癌鼻咽癌肺癌归属于中医学“咳嗽”“肺积”的范畴，多与正气虚弱、外邪犯肺、内伤情志及饮食等相关。小柴胡汤能够调畅三焦、条达气机，林满遍等［11］等通过临床研究发现小柴胡汤联合化疗治疗非小细胞肺癌，可有效降低不良反应的发生率、减轻化疗的毒副作用、提高患者的生活质量、促进机体的恢复。赵怡等［12］通过网络药理分析揭示了小柴胡汤治疗肺癌的调控机制，方中7 味中药约有96 个重要活性成分，通过调控28 个关键靶点、作用于61 条核心通路，整体协同发挥抑制肿瘤生长、促使癌细胞凋亡的作用。唐婷婷等［13］针对晚期肺癌的临床研究发现小柴胡汤联合吉西他滨和铂类的观察组的总有效率46.43%、疾病控制率78.57%明显高于单纯化疗的对照组的23.21%和60.71%，C 反应蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α 水平也低于观察组患者，而CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于观察组，表明小柴胡汤可以减轻肺癌患者的炎症反应，同时提高机体的免疫功能。朱潇雨等［14］通过病例分享王晞星教授用柴胡汤治疗鼻咽癌放疗不良反应的经验，认为放疗后机体处于“火毒+外邪”侵袭的状态，故应从少阳经辨证入手。潘运宝等［15］的实验发现复方小柴胡汤通过参与多种microRNA 的表达与调控抑制鼻咽癌细胞增殖，抑癌效果存在剂量和时间依赖性。

1.4 小柴胡汤治疗妇科癌症乳腺癌是妇科最常见的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。多数患者在接受内分泌治疗后因激素水平下降而出现一系列肝肾阴虚的症状，如潮热、盗汗、烦躁、抑郁等。作者认为《伤寒论》第144 条妇人“热入血室”“经水适断”“续得寒热”“如疟状”等小柴胡汤的适应证与妇科肿瘤化疗后症状也颇为相似。田丽丽［16］采用知柏地黄汤联合小柴胡汤治疗乳腺癌内分泌治疗类更年期综合征，以疏肝解郁、和解少阳、滋补肝肾之法取得较好的临床效果。除此之外，小柴胡汤在卵巢癌和乳腺癌辅助化疗方面也有涉及，一则关于卵巢癌化疗后水肿的医案［17］中提到黄煌教授认为卵巢癌患者术后放化疗后出现的口苦咽干、胸胁疼痛、情绪焦虑等肝郁气结和水湿内停证候与小柴胡汤和五苓散的病机病症相符，以小柴胡汤疏肝解郁、和解少阳配合五苓散利水渗湿能够发挥改善肝肾功能、双向调节水负荷状态、缓解化疗引起的不良反应的作用。刘宝义［18］通过观察132 例晚期乳腺癌患者发现小柴胡汤辅助化疗的观察组总有效率比单纯化疗的对照组总有效率提高18.18%，表明小柴胡汤能够一定程度上辅助化疗、改善临床症状。陈宏鹏等［19］的临床研究显示小柴胡汤联合静脉化疗治疗晚期三阴型乳腺癌的总有效率高于单药化疗，主要体现在降低肿瘤标志物、改善化疗毒副作用、调节免疫功能以及提高生活质量等方面。

1.5 小柴胡汤治疗其他癌种小柴胡汤在口腔癌、淋巴瘤等方面的应用也有研究。潘清华等［20］的研究结果说明小柴胡汤类与紫杉醇（PTX）在治疗口腔鳞癌方面比较，同样具有上调Bax抑癌基因、下调Bcl-2促癌基因的作用，且二者联合抗癌作用更加显著。欧海涛等［21］在总结丘和明教授小柴胡汤治疗淋巴瘤的经验中提到，淋巴组织解剖定位与少阳循经有相似之处，少阳枢机不利、气滞血瘀，痰浊热毒内生；故治疗时应以和解少阳为基础，初、中、末3 期分别辅以消、攻、补之品对症治疗。李燕等［22］观察150例晚期食管癌患者，对比2组治疗前后免疫功能并评估免疫激活及免疫耐受状态，发现小柴胡汤联合TPX 和顺铂（DDP）化疗的观察组的T细胞总数及亚群的逆转幅度更为明显，机制可能与小柴胡汤通过逆转外周血中免疫耐受，激活免疫应答的作用有关。

1.6 小柴胡汤治疗癌性发热癌性发热是肿瘤类疾病最常见的并发症之一。现代医学认为癌性发热是TNF 释放引起体温调节中枢异常所致，故通常给予解热、镇痛、消炎等对症治疗，但易反复，效果不佳［23］。其属于中医学“内伤发热”的范畴，病因病机为痰、瘀、毒内阻、相互蕴结化热，气血阴阳失调等。《素问·生气通天论》提到：“因于寒，欲如运枢，起居如惊，神气乃浮”，少阳枢机不利，开阖失司，外不得温煦，内不得收敛，阴阳失衡，郁而发热［24］。少阳居于半表半里之间，为阴阳开阖之枢机，可调节阴阳消长，条达“郁热”。有学者［25］认为肿瘤晚期正气内虚、营卫失调发热，与少阳病“血弱气尽，腠理开，邪气因入”病机相似，且“发有定时”，多为午后发热，故取小柴胡汤调和阴阳表里、寒热虚实，和解少阳。研究［26，27］证实小柴胡汤可以减轻癌性发热、缓解胃肠道的不适，并改善呕吐、恶心、纳差等症状［28］。朱兆承等［29］通过小柴胡汤与新癀片治疗肝癌癌性发热的临床效果对比发现，小柴胡汤联合新癀片的治疗组的总有效率比单纯新癀片治疗的对照组高38.10%，且该组并未出现明显大汗、纳呆、乏力等症状。

2 小柴胡汤组方成分的现代药理学研究

现代药理研究证实小柴胡汤的组方药物能够从多方面发挥抗肿瘤作用。常彦祥等［30］和马瑞等［31］的动物实验证实柴胡皂苷能够剂量依赖性地发挥抗肿瘤的作用，机制可能是柴胡皂苷下调了血管生成相关蛋白血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达。黄芩的有效成分黄芩素和黄芩苷均可诱导细胞周期阻滞，抑制癌细胞集落形成和迁移，其中黄芩苷诱导抑制端粒酶逆转录酶的表达和MAPK-ERK、p38 信号通路促进肿瘤细胞衰老与凋亡，从而抑制人结肠癌细胞的生长和增殖［32］。半夏提取物及其半夏蛋白、多糖、谷甾醇等成分都有一定的抗瘤作用［33］。韩美华等［34］的动物药理实验研究表明半夏的4-羟苯丙烯基-O-β-D-吡喃葡糖苷和3，4-二羟基桂皮醇、阿魏酸、松柏苷等化合成分可以明显降低TNFα 的水平。乔雪涵等［35］的研究认为人参皂苷-Rg3 可以诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、上皮间质转化和糖酵解，并且激活内质网应激，调节表观遗传修饰、促进DNA 损伤修复。王若宁等［36］证实甘草酸（GL）、甘草次酸（GA）可以调控肿瘤细胞周期、凋亡信号，从而发挥抗肿瘤作用，并且能够对抗白血病、肝癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌等多种癌细胞。大枣多糖自身的细胞毒性可以抗肿瘤，另外还能激活和增强免疫机制、诱导细胞分化、刺激骨髓造血、促进NO 信号分子的产生、增强免疫应答［37］。

3 讨论

癌性疾病的发病形势依旧严峻，目前结合现代医学技术对仲景少阳百病之宗方小柴胡汤的研究与运用已经渗透到癌类疾病领域，所涉及的癌种包括肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、肠癌等，从少阳论治癌性发热方面较之于现代医学效果显著。小柴胡汤组方精简，主证为“往来寒热”“不欲饮食”“胸中烦”“腹中痛”“胁下痞硬”“身有微热”等，其病位在半表半里之间，其发病机制和症状适用于癌类疾病，整方配伍得当，祛邪扶正、和解少阳、通达表里阴阳、协调脏腑功能。另外《伤寒论》提到“柴胡证，但见一证便是，不必悉具”，因此运用小柴胡汤治疗癌性疾病，紧扣体现病因病机的部分症状即可。其组方或复方能够提高放化疗以及靶向等现代医学技术的疗效、减轻毒副作用，并能改善患者的生存质量。其组方药物的多种活性成分，如柴胡皂苷、黄芩苷、半夏提取物等在抑制癌细胞生长增殖和促进其凋亡、激活肿瘤免疫效应方面均发挥了不同程度的作用。小柴胡汤抗肿瘤的理论框架正在逐步完善，因中药多靶点的研究及阐释仍有不足，经方组方药物的成分研究与中医辨证论治的结合是中医药发展的必然趋势，因此应当结合现代医学及科学技术和经方的临床疗效，不断探索发现新的关键点和突破点，完善小柴胡汤以及其他经方的防治肿瘤理论体系，从而促进中医药肿瘤学的发展。