脂蛋白相关磷脂酶A2在急性冠状动脉综合征中作用的研究进展

郭健宏，王亚玲，崔文光

河北北方学院附属第一医院 心血管内科，河北 张家口 075000

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是由急性心肌供血不足所引发的一组临床综合征,炎性反应介导的动脉粥样硬化是ACS发病最常见的机制,在人口老龄化和代谢危险因素持续流行的双重压力下,中国冠心病的负担仍在持续加重,因此不断提升对ACS的诊治能力显得格外重要。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phosp-holipase A2,Lp-PLA2)作为一种血管炎性介质,能够加重血管炎性反应,推动动脉粥样硬化的发生和进展,与斑块稳定性、缺血严重程度和ACS患者心血管不良事件的发生有着密切连系,并且通过调节Lp-PLA2水平可能对ACS患者具有治疗作用。

1 Lp-PLA2简介

Lp-PLA2 基因 R92H 位点多态性被认为与患冠心病的风险增加有关[1], Lp-PLA2在许多组织中均有表达,血浆中的Lp-PLA2主要由巨噬细胞产生。Lp-PLA2具有界面活化的特点,Lp-PLA2上具有相应的调节位点和活化位点,脂蛋白颗粒可以通过与调节位点结合,进而改变和稳定活化位点的构象,促进底物与活化位点结合而发生酶促反应[2]。Lp-PLA2的活化不需要Ca2+的参与,并且其对短链脂肪酸在sn-2(serial number-2)位点酯化的磷脂具有高度特异性,这种底物特异性允许Lp-PLA2作为完全活化的酶在血浆中循环[3]。Lp-PLA2通过与低密度脂蛋白(low-density liproprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high-density lipopro-tein,HDL)相结合在血浆中循环,当其与HDL结合时表现出抗动脉粥样硬化作用,而与LDL结合时具有促炎作用[4]。

2 Lp-PLA2在ACS发生发展中的作用机制

Lp-PLA2被认为在动脉粥样硬化中起着双重作用,当Lp-PLA2与HDL结合后可以降低血浆单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)和氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL,oxLDL)水平[4],进而减少脂质和单核细胞在粥样斑块内聚集,减轻炎性反应及减少泡沫细胞的形成,起到抗动脉粥样硬化作用。然而由于Lp-PLA2在人体血浆中大部分与LDL结合,所以血浆中Lp-PLA2水平升高表现出促炎作用。LDL-LP-PLA2可增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,使白介素-1β、肿瘤坏死因子-α等炎性因子以及细胞间黏附分子-1和E-选择素等黏附分子表达增加,促进炎细胞向炎性反应部位聚集[5-6],引起内皮功能障碍[7],促进泡沫细胞的产生[8],进而使得动脉管腔狭窄不断加重[9]。并且研究发现Lp-PLA2水平的下降可以减少基质金属蛋白酶的合成,使纤维帽的厚度增加,说明Lp-PLA2可以促进基质金属蛋白酶的合成,进而分解细胞外基质蛋白,使纤维帽变薄而易于破裂[6-10]。因此人体血浆中Lp-PLA2水平的升高促进了ACS的发病。

3 Lp-PLA2在ACS中的临床应用

3.1 Lp-PLA2在预测ACS 中的应用

ACS发生的主要病理机制包括斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节,其中斑块破裂是ACS发病最常见的原因。当一个薄的纤维帽覆盖较大的脂质核心时,称此斑块为易损斑块,这种斑块容易发生破裂,使斑块内的内容物暴露于血液中,进而导致血栓形成,造成血管闭塞,因此通过对易损斑块的识别可以预测ACS的发生[11]。薄纤维帽是易损斑块的一个特征,在血清Lp-PLA2水平较高的患者中发现冠状动脉斑块纤维帽的厚度较薄[12],当使用小剂量他汀类药物联合依折麦布(ezetimibe)治疗冠状动脉易损斑块患者时,发现纤维帽厚度的增加与Lp-PLA2降低有关[13]。并且当绘制接受者操作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC)曲线时发现Lp-PLA2对冠状动脉易损斑块诊断的曲线下面积(area under curve,AUC)大于0.7,说明Lp-PLA2对冠状动脉易损斑块具有一定诊断价值,当Lp-PLA2联合颈动脉超声和其他血清标志物时可以提高对易损斑块的诊断价值[14]。

3.2 Lp-PLA2在诊断ACS中的应用

ACS起病急,病死率高,快速对ACS患者进行诊断及病情评估对降低病死率及改善预后具有重要意义。在冠心病患者中发现Lp-PLA2浓度在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)组显著高于不稳定心绞痛(UA)组和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)组,在UA组和NSTEMI组之间差异无统计学意义,在UA组和NSTEMI组明显高于冠脉造影正常组,在稳定性心绞痛组与冠脉造影正常组之间差异无统计学意义[15-16]。将冠心病患者按冠状动脉狭窄程度分组时,重度狭窄组Lp-PLA2浓度明显高于轻度狭窄组[17]。

Grace评分常被用来对非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者进行危险分层,当将ACS患者按Grace评分分为低危组、中危组和高危组时,发现Lp-PLA2水平在高危组明显高于中危组,中危组明显高于低危组[18],提示Lp-PLA2水平可以用于ACS患者的危险分层。将ACS患者按Gensini评分和血管病变支数分组时,Lp-PLA2浓度在Gensini评分高分组明显高于中分组和低分组,但Lp-PLA2浓度是否随病变血管支数的增加而升高仍存在争议[16],其原因可能是:第一,纳入标准不一致,导致研究对象不一致。第二,样本量较少,可能存在抽样误差。

3.3 Lp-PLA2在治疗ACS中的应用

针对Lp-PLA2的促炎作用,可以通过降低血浆Lp-PLA2水平发挥心血管保护作用。动脉粥样硬化被认为与脂质在动脉壁积累有关,他汀类药物具有调节血脂和稳定斑块的作用,已经普遍用于动脉粥样硬化患者的治疗。在急性冠脉综合征患者中使用阿托伐他汀(atovastatin)时,发现Lp-PLA2水平较治疗前明显下降,当阿托伐他汀联合依折麦布使用时,Lp-PLA2水平较单用阿托伐他汀下降更明显,提示阿托伐他汀和依折麦布均可通过降低Lp-PLA2水平发挥心血管保护作用[19]。一些中成药也被发现能够降低Lp-PLA2水平,其中丹红(danhong)注射液在临床上已经被广泛用于治疗心脑血管疾病,丹红注射液是从丹参和红花中提取而来,具有活血化瘀作用。在急性心肌梗死患者中使用丹红注射液联合替罗非班(triofiban)时,Lp-PLA2水平较单用替罗非班明显下降,并且心血管不良事件也较单用替罗非班明显下降[20]。预示着丹红注射液可以通过降低Lp-PLA2水平对ACS患者发挥心血管保护作用。

针对Lp-PLA2的抗炎作用,可以通过提高血浆HDL-Lp-PLA2水平发挥心血管保护作用。艾塞那肽(exenatide)是一种 GLP-1 受体激动剂,具有心血管保护作用, 这种保护作用不能归因于它的降糖效应。在小鼠中使用艾塞那肽后,发现艾塞那肽能够提高小鼠血浆Lp-PLA2活性,同时降低血浆OXLDL水平,由于在小鼠血浆中Lp-PLA2大部分与HDL结合[4],提示艾塞那肽可以通过提高HDL-Lp-PLA2活性发挥心血管保护作用。此外,α-硫辛酸作为一种抗氧化剂,已经发现具有抗动脉粥样硬化作用,在2型糖尿病患者中使用α-硫辛酸进行治疗时,发现α-硫辛酸能调节Lp-PLA2在HDL和非HDL之间的分布,使HDL-Lp-PLA2所占的比例增加,进而起到心血管保护的作用[21]。这些研究预示着艾塞那肽和α-硫辛酸能通过提高HDL-Lp-PLA2水平在ACS患者中发挥治疗作用,然而以上研究均未在ACS患者中进行,并且未对患者的预后进性随访,因此艾塞那肽和α-硫辛酸是否对ACS患者具有有益作用仍有待研究。

3.4 Lp-PLA2在评估ACS预后中的应用

心力衰竭、PCI后冠状动脉支架再狭窄等是影响ACS患者预后的主要因素。随着心肌缺血程度加重,心力衰竭发生的可能性也增大,Lp-PLA2已经被发现能够反应心肌缺血严重程度,提示Lp-PLA2水平升高的ACS患者发生心力衰竭的可能性增大。ACS后心力衰竭的发生被认为与心肌纤维化、心室重构、心肌细胞减少等有关,将急性心肌梗死(AMI)患者根据AMI后6个月或9个月时的左室收缩末期容积(LVESV)值分为左心室重构组和非重构组时,发现左心室重构组入院时Lp-PLA2水平明显高于非重构组,并且Lp-PLA2水平升高与转化生长因子-β1(TGF-β1)等参与心室重构的因子升高呈正相关[22]。在对STEMI患者进行6个月的随访时发现发生心力衰竭患者的Lp-PLA2水平明显高于未发生心力衰竭患者[23]。因此说明STEMI患者Lp-PLA2水平升高可以对将来发生心力衰竭进行预测。血管平滑肌细胞的增殖和细胞外基质的产生是支架内再狭窄的重要因素,Lp-PLA2作为一种炎性介质,可以促进炎细胞向炎性反应部位聚集,促进泡沫细胞产生,进而使细胞外基质合成增加,并且在对接受PCI的冠心病患者的随访中发现Lp-PLA2水平升高组支架内再狭窄的发生率显著增高[24],因此有理由认为血清Lp-PLA2浓度能够预测接受经皮冠脉内支架置入术(percutaneous coronary intervention,PCI)的冠心病患者冠状动脉内支架再狭窄风险。

然而早期研究却发现血浆Lp-PLA2水平并不能预测初次接受经皮冠状动脉介入治疗(primary PCI,pPCI)的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的预后[25]。该研究得出不一样的结论可能是因为以下几个因素:1)各研究的研究人群不同,不能排除Lp-PLA2水平仅对ACS中的特定人群起评估预后的作用;2)可能血清Lp-PLA2水平对预测ACS患者的预后存在种族差异,提出Lp-PLA2水平对ACS患者预后具有评估价值的研究大部分是针对中国患者的研究,而提出没有评估价值的研究大部分是国外的研究;3)Lp-PLA2的检测试剂不同;4)各研究所随访的主要心脏不良事件结局不同,不能排除Lp-PLA2水平仅对部分心脏不良事件有预测价值。因此ACS患者的预后是否可以通过血清Lp-PLA2水平评估还有待进一步的研究。在未来的研究中可能需要注意以下几个问题:1)统一纳入标准、检测试剂和随访的不良事件结局。2)Lp-PLA2水平对ACS患者预后的预测可能存在种族差异,需要分别选择不同地区的人群进行研究。

4 问题与展望

综上所述,Lp-PLA2能够促进冠状动脉斑块内的炎性反应,对预测ACS的发生、早期诊断ACS、评估ACS患者缺血严重程度具有一定的价值。但仍有一些问题有待解决:1)Lp-PLA2与HDL和非HDL结合之后为何会对动脉粥样硬化具有相反的作用。2)目前研究的一些药物通过什么机制来降低血浆Lp-PLA2水平及调节Lp-PLA2在HDL和非HDL之间分布,降低血浆Lp-PLA2水平及调节Lp-PLA2在HDL和非HDL之间分布是否可以减轻斑块内的炎性反应,进而改善ACS患者的预后。3)关于Lp-PLA2浓度是否随病变血管支数的增加而升高,Lp-PLA2对ACS患者心血管不良事件的发生是否具有预测价值仍然存在争议。未来仍需针对以上问题进一步研究。目前发现多种中成药均能降低血浆Lp-PLA2水平,或许能够为ACS患者的治疗提供新的思路。