产妇及新生儿单核细胞增生李斯特菌感染情况分析*

张 霞,董瑞谦

山东省济南市妇幼保健院:1.检验科;2.院感科,山东济南 250001

李斯特菌病是由单核细胞增生李斯特菌(简称单增李斯特菌)引起的一种罕见而严重的食源性感染疾病,表现为败血症、神经李斯特菌病和母婴感染。在怀孕期间,它可能导致孕妇无症状或发烧、头痛、腹泻、肌痛、早产、胎儿丢失以及新生儿全身和中枢神经系统感染。母体李斯特菌病大多在妊娠中期和晚期,作为散发病例或在暴发的情况下被报道。属于克隆复合体1、4和6的菌株被称为高毒力菌株,与母体新生儿感染最为相关。新生儿可由母体绒毛膜羊膜炎导致早发败血症或通过胃肠道单增李斯特菌定植的产道发生“迟发性”脑膜炎[1-3]。2015年,欧洲一项2 224例单增李斯特菌感染病例报道显示,该病总病死率为18.8%[4]。2011-2016年,中国19个省份报告253例单增李斯特菌感染患者,病死率为25.7%,但死亡人数不包括孕妇或儿童[5]。

尽管已知单增李斯特菌对孕产妇和新生儿有极大危害,但临床研究相对匮乏,如产科、出院患者的发病率、单增李斯特菌感染导致的孕妇流产率、孕妇单增李斯特菌感染的经验性抗菌药物选择及有效性评价。本研究回顾性分析2012-2021年本院检出的产妇及新生儿单增李斯特菌感染病例,旨在为单增李斯特菌感染的诊断、预防、治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用回顾性调查方法选取本院产科2012-2021年检出单增李斯特菌的产妇与新生儿病例为研究对象,其中9例活产产妇,5例流产产妇,9例新生儿,共23例。纳入标准:(1)单增李斯特菌培养阳性;(2)产妇(均为单胎)及其所分娩新生儿;(3)病历资料完整。排除标准:(1)非孕产妇;(2)非宫内感染新生儿。本研究经本院伦理委员会审批(审批号:2023-01-057)。

1.2方法

1.2.1数据采集 通过病历检索系统收集目标菌检出情况,查阅目标病例,提取病历中患者入院基本信息、用药记录、手术情况、生命体征(体温)、临床表现、微生物培养结果、出院诊断、日常病程,以及中性粒细胞比例、降钙素原、C反应蛋白检测结果等。

1.2.2研究分组 以无菌标本或密切关联标本检出单增李斯特菌为依据纳入分析。以分娩后胎儿是否成活为次级指标,将产妇分为成活组(9例)和流产组(5例)。

2 结 果

2.1检出年份及例数 查询2012年1月至2021年12月本院产科单增李斯特菌阳性产妇和新生儿病例23例,其中2019年检出最多,为6例,2015年和2017年为0例。其中,成活组产妇9例,流产组产妇5例。分娩新生儿9例。

2.2成活组母子检出情况 成活组9例产妇分娩,其中成活新生儿8例,另外1例新生儿出生5 d后死亡。7例产妇单增李斯特菌检测阳性,所分娩新生儿5例阳性;2例产妇单增李斯特菌检测阴性但所分娩新生儿阳性。1例产妇表现为重度感染。7例产妇检出标本分别为羊水3例,全血3例,阴道分泌物3例,胎膜1例。其中,1例产妇全血、羊水、胎膜标本均为阳性,1例全血、阴道分泌物均为阳性。

本组产妇中5例为足月生产,大于37周。5例产后出现发热、中重度绒毛膜羊膜炎,但愈后良好。其中8例产妇治疗均首选头孢类抗菌药物或奥硝唑,之后6例调整为青霉素类或碳青霉烯类抗菌药物。另外1例阴道分泌物检出单增李斯特菌,但无感染表现,经阴道分娩,产后4 d出院,未使用抗菌药物治疗。

经统计,9例产妇分娩孕周(35.84±3.02)周,人均检出全血、羊水、阴道分泌物阳性标本数为1(0,1)例,胎动减少、腹痛、腹胀、胎心增速、发热、见红的相关异常主诉数为2(1,2)条,产前最高体温(37.7±1.2)℃,产后最高体温(38.7±1.3)℃,各病例绒毛膜羊膜炎、胎儿窘迫、先兆早产、脓毒症、羊膜腔感染、泌尿系统感染、阴道炎等相关出院诊断或病理诊断数为3(2,3)条,分娩方式:8例剖宫产、1例经阴道分娩,平均住院天数为8.5(7.0,11.0)d,预后均良好。

经统计,9例新生儿(其中1例死亡),人均检出全血、咽拭子、粪便阳性标本数为1(1,1)例,新生儿表现为发热、窒息、呼吸困难、三凹征、血便等感染阳性体征数为1(1,1)条,最高体温(37.4±0.5)℃,新生儿窒息、败血症、心肌损伤、消化道出血、肺出血、新生儿肺炎、新生儿化脓性脑膜炎感染相关诊断数为2(1,5)条,使用敏感抗菌药物为3(2,3)种,出生体质量(2 678.9±548.4)g,住院时间为15(7,16)d。7例治愈,1例手术,1例死亡。

成活组9例产妇,孕周均大于32周,其中5例37周以上。例2分娩的新生儿因早发宫内严重感染死亡。例1因“停经32周、胎动减少3 d、下腹坠胀伴腰酸0.5 d”入院就诊。例2因“不规律下腹痛伴阴道流水5 h”入院,入院9 h后因发热、胎心减速进行剖宫产。孕妇带菌时间长,导致胎儿宫内感染严重而死亡。例3阴道分泌物检出阳性菌,但产后发热,其子出现血便,诊断为败血症。例4羊水标本检出单增李斯特菌,但自身感染较轻,分娩住院7 d后出院,其子未检出阳性菌,但出现发热等感染表现,治疗7 d后出院。例5因“自觉胎动消失1 d,胎心监护150～170次/分”入院,分娩后除自身感染较重,诊断为脓毒症外,新生儿诊断败血症、化脓性脑膜炎,但母子经治疗结局良好。例6仅阴道分泌物检出阳性菌,产妇自身无感染表现,其子出生后出现发热,血培养阳性,治疗16 d痊愈出院。例7第1次入院表现为单增李斯特菌感染,但病原学检查未检出阳性菌,诊断为上呼吸道感染。第2次入院后,全血、羊水、胎膜标本均检出阳性菌。例8入院药物治疗也未首先考虑单增李斯特菌感染。例9,停经38周+2,发热伴胎动减少1 d,血培养阳性,所分娩新生儿未检出单核李斯特菌,母子均治愈出院。

9例新生儿中7例新生儿检出阳性菌,标本来源分别为全血7例,咽拭子2例,粪便1例,其中2例检测全血和咽拭子标本同时阳性,1例检测全血和粪便标本同时阳性。8例治疗首选青霉素类抗菌药物或美罗培南,1例首选头孢类抗菌药物,后调整为青霉素类抗菌药物。

2.3流产组产妇情况 5例流产产妇检出单增李斯特菌,2013、2014、2018年各1例,2019年2例。5例产妇流产或死胎引产,流产孕周为22～28周,共同特征为发热,入院时3例死胎,2例宫缩频繁,均在入院当日流产或引产。5例产妇愈后良好。检出单增李斯特菌标本分别为羊水1例、全血2例、阴道分泌物2例。3例治疗首选头孢类抗菌药物,1例首选红霉素,1例首选奥硝唑和阿莫西林。

经统计,流产组5例产妇流产孕周(24.43±2.46)周,人均检出羊水、全血、阴道分泌物阳性标本数为1(1,1)例,胎动消失、发热、腹痛、阴道流血、排出妊娠组织的相关异常主诉为(2.20±0.45)条,产前最高体温(38.6±0.9)℃,产后最高体温(36.3±0.7)℃,死胎、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、难免流产、羊膜腔感染、脓毒血症、泌尿系统感染的相关诊断为2(1,3)条,使用敏感抗菌药物病例为3(2,3)例,均预后良好。

5例产妇流产或死胎引产,孕周均在28周以下。综合5例主诉,大部分于发热1 d以上或胎动消失后就诊,错失救治最佳时机。回顾性病例分析发现,分娩前2周,患者出现发热、呕吐、腹泻、子宫收缩等表现。

2.4经验性治疗抗菌药物选择 使用抗菌药物治疗的9例成活组产妇、5例流产组产妇及9例新生儿,产妇感染治疗首选青霉素类抗菌药物0例,新生儿感染治疗首选青霉素类抗菌药物8例。经验性使用抗菌药物治疗过程中,所选择的抗菌药物针对单增李斯特菌敏感的病例数,18例产妇中有0例,新生儿9例中有8例,两组用药选择情况比较,差异有统计学意义(P=0.003)。

2.5涉及感染产妇胎儿结局比较 14例产妇纳入研究,其中活产9例,流产5例。活产9例中,1例5 d后死亡,单增李斯特菌感染产妇分娩新生儿死亡率为111.11‰(1/9)。本院2012-2021年报告1岁以内婴儿死亡率为1.42‰(215/151 174),正常分娩新生儿死亡率为1.06‰(160/151 174)。单增李斯特菌感染产妇分娩新生儿死亡率与正常分娩产妇的新生儿死亡率比较,差异有统计学意义(P=0.011)。

2.6产妇、新生儿感染单增李斯特菌发病情况 产科出院患者单增李斯特菌感染率为7.63/100 000,分娩新生儿单增李斯特菌感染率为4.68/100 000。全院产妇、新生儿单增李斯特菌感染率为5.32/100 000。

3 讨 论

单增李斯特菌感染对胎儿的成活有重大影响。单增李斯特菌对头孢类抗菌药物具有天然耐药性,经验性抗感染用药应首选青霉素类抗菌药物,这对于预防单增李斯特菌感染病例发生严重后果有重要意义。但本研究涉及的病例由于用药习惯,在经验性抗感染治疗中,首选青霉素类抗菌药物治疗的病例明显少于首选头孢类抗菌药物等治疗的病例,经验性用药选择有差异。

本研究汇总了10年发病数据,发病率的基础数据来源时间跨度更长,依据更充分。本机构检出的单增李斯特菌感染病例均为产妇及其分娩新生儿,其他科室如妇科、外科、儿科等未见检出。本研究从统计学角度,分析单增李斯特菌感染对胎儿丢失的影响,而以往研究侧重于病例个案[6-9],或针对所有医疗机构、所有人群的发病情况[10],或基于国外该菌感染病例数据。本研究结果和结论有助于妇幼保健机构孕产妇的精细化管理,有助于消除单增李斯特菌感染早期治疗的不利因素,有助于增加经验用药选择的合理性。

李斯特菌病感染建议以青霉素为基础的治疗(大剂量青霉素或阿莫西林)结合庆大霉素治疗侵袭性感染;复方三噁唑可用于对青霉素不耐受的患者[11]。妊娠期间不明原因发热患者应高度警惕,如疑为单增李斯特菌感染,经验性治疗应选择有效的抗菌药物。单增李斯特菌对头孢类抗菌药物具有天然耐药性,推荐剂量主要基于单增李斯特菌脑膜炎治疗建议,3～12 g/d,持续7～28 d,直至分娩;或阿莫西林100 mg/(kg·d),持续2周,联用与阿莫西林具有协同作用的庆大霉素5 mg/(kg·d),持续3～5 d。为了使抗菌药物有效渗透到宿主细胞,保持较高细胞内浓度,需维持足够药物浓度或保持pH值不变[12]。

单增李斯特菌经口进入人体,首先到达小肠黏膜,再经循环系统和淋巴结进入其他器官。单增李斯特菌是细胞内细菌,易隐藏于宿主细胞,某些内联蛋白有利于单增李斯特菌攻击宿主细胞,一旦进入细胞,单增李斯特菌就会释放李斯特菌溶素和磷脂酶,溶解液泡膜。当单增李斯特菌到达细胞质时,侵蚀宿主细胞的细胞骨架,迅速增殖并促进肌动蛋白丝发育,使感染细胞的肌动蛋白丝在一个极点聚合,形成肌动蛋白尾和细菌细胞间传递所需的突起,有利于细菌在细胞内移动,穿透细胞质并最终到达质膜。随后,该菌利用质膜突起和细胞间扩散感染邻近细胞。单增李斯特菌这种特殊的细胞内循环作用机制使其避免接触细胞外环境,逃避人类的T细胞免疫,从一个细胞移动到另一个细胞,继续感染其他器官和组织。此外,抗体、补体、中性粒细胞也失去了对宿主细胞的保护作用。单增李斯特菌的毒力取决于受感染者的免疫力、菌株类型和感染范围。摄入104～106菌株/克食物即可导致李斯特菌感染。对于免疫缺陷高危人群,其感染所需菌株量更低[13]。

有研究报道,产妇单增李斯特菌感染潜伏期较长,该病潜伏期为19.0～27.5 d,比神经系统疾病(9 d)和菌血症(2 d)更长[14-16]。李斯特菌感染主要发生在妊娠晚期(66%),而不是妊娠早期(3%),并可导致严重感染甚至新生儿死亡[17-19]。

本研究虽然汇总了本院10年的产妇、新生儿单增李斯特菌感染数据,但样本量相对较少,数据来自一家机构,还有待于扩大样本量及数据覆盖面。妇女儿童是社会的重要群体,是国家妇女儿童发展纲要的重要关注对象。关注国民全生命周期健康,首先要关注妇女儿童健康,关注影响妇女、儿童生命健康的每一个环节。临床需提高对妊娠期感染李斯特菌的认识,早期诊断,早期治疗可明显改善母婴愈后。本研究既从统计学角度对单增李斯特菌感染的发病率及对产妇、新生儿的影响程度提供了数据,又从抗感染经验性用药的早期治疗方面提出了建议。