补肾养血调经方治疗肾虚血瘀型PCOS的真实世界研究

张逸 杨丽萍 陈萍 孙建华

〔摘要〕 目的 观察补肾养血调经方治疗多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）的真实世界临床疗效。方法 收集2019年9月至2021年9月在河南中医药大学第一附属医院，142例经补肾养血调经方治疗的PCOS患者临床资料，根据有无生育需求及不孕情况，将142例PCOS患者分为3组。A组：无生育需求的PCOS患者；B组：有生育需求非不孕症的PCOS患者；C组：合并不孕症的PCOS患者。对3组患者治疗前后月经、妊娠、分娩及新生儿体质量等情况进行随访。结果 116例PCOS患者月经情况得到不同程度的改善，临床有效率达81.69%。A组无生育需求的94例PCOS患者中，生化妊娠5例（5.32%），临床妊娠5例（5.32%），持续妊娠5例（5.32%），活产4例，妊娠状态1例；B组有生育需求的29例非不孕症患者中，生化妊娠8例（27.59%），临床妊娠7例（24.14%），持续妊娠6例（20.69%），活产6例（20.69%）；C组PCOS合并不孕症者19例，平均不孕病程为（2.36±1.47）年，經治疗，生化妊娠7例（36.84%），异位妊娠1例（14.29%），临床妊娠6例（31.58%），早期流产1例（16.67%），持续妊娠5例（26.32%），晚期流产1例（16.67%），活产2例，妊娠状态2例。3组患者生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率进行组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。所有妊娠患者中妊娠期糖尿病者3例（15.00%），妊娠期高血压者1例（5.00%），妊娠期亚临床甲状腺功能减退者2例（10.00%）。患者均为足月产，新生儿中巨大儿1例，余体质量均在正常范围，随访子代身体状况均良好。治疗期间患者均未出现严重不良反应。结论 补肾养血调经方可明显改善PCOS患者月经情况及生殖结局，安全性好。

〔关键词〕 多囊卵巢综合征；补肾养血调经方；月经失调；不孕；真实世界；临床观察

〔中图分类号〕R271.9         〔文献标志码〕B          〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.01.011

Real-world study of Bushen Yangxue Tiaojing Formula in treating

PCOS of kidney deficiency and blood stasis pattern

ZHANG Yi1， YANG Liping1， CHEN Ping2*， SUN Jianhua1，2*

1. The First Clinical Medical College， Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou， Henan 450046， China; 2. Department of Gynecology and Obstetrics， The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou， Henan 450099， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To observe the clinical efficacy of Bushen Yangxue Tiaojing Formula （BSYXTJF） in treating polycystic ovary syndrome （PCOS） in real world. Methods The clinical data of 142 PCOS patients who were treated with BSYXTJF in the First Hospital of Henan University of Chinese Medicine from September 2019 to September 2021 were collected. Based on their fertility needs and infertility status， 142 PCOS patients were divided into 3 groups. Group A： PCOS patients without fertility needs; Group B： Non infertile PCOS patients with fertility needs; Group C： PCOS patients with concurrent infertility. Their menstruation， pregnancy， delivery， and neonatal weight before and after treatment were also followed up. Results The menstruation of 116 PCOS patients were improved to different degrees and the clinical effective rate was 81.69%. Among the 94 PCOS patients with no need for fertility in Group A， there were five cases of biochemical pregnancy （5.32%）， five cases of clinical pregnancy （5.32%）， five cases of continuous pregnancy （5.32%）， four cases of live birth， and one case of pregnancy. Among the 29 non-infertility patients with need for fertility in Group B， there were eight cases of biochemical pregnancy （27.59%）， seven cases of clinical pregnancy （24.14%）， six cases of continuous pregnancy （20.69%）， and six cases of live birth （20.69%）. There were 19 PCOS patients complicated with infertility in Group C and their mean duration of infertility was （2.36±1.47） years. After treatment， there were seven cases of biochemical pregnancy （36.84%）， one case of ectopic pregnancy （14.29%）， six cases of clinical pregnancy （31.58%）， one case of early miscarriage （16.67%）， five cases of continuous pregnancy （26.32%）， one case of late miscarriage （16.67%）， two cases of live birth， and two cases of pregnancy. The biochemical pregnancy rate， clinical pregnancy rate， and continuous pregnancy rate were compared among the three groups of patients， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Among all the pregnant patients， there were three cases of gestational diabetes （15.00%）， one case of gestational hypertension （5.00%）， and two cases of subclinical hypothyroidism （10.00%）. All the deliveries were full-term. Among the newborns， there was one case of macrosomia， and the body weight of remaining newborns was in the normal range. Furthermore， all the infants were in good physical condition during follow-up. None of the patients had serious adverse reactions during treatment. Conclusion BSYXTJF can obviously improve the menstruation and reproductive outcome of PCOS patients with good safety.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 polycystic ovary syndrome; Bushen Yangxue Tiaojing Formula; menstrual disorders; infertility; real word; clinical observation

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome， PCOS）是一种妇科常见的内分泌、代谢性疾病，临床以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵、卵巢多囊样改变为特征，常伴有肥胖及胰岛素抵抗，发病率高达5%～10%，并呈逐年上升趋势[1-3]。研究表明，排卵障碍性不孕在不孕症患者中约占25%，其中约70%的无排卵女性合并PCOS[4]。西医治疗PCOS多以调节内分泌、恢复正常月经周期、促排卵等方法为主，但存在血栓、卵巢过度刺激等风险以及肝肾功能损害、胃肠刺激等不良反应[5]。中医药治疗月经失调及生殖障碍安全有效[6]。第四批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、河南中医药大学第一附属医院胡玉荃教授治疗PCOS经验丰富。本研究基于真实世界临床数据，观察胡玉荃教授运用补肾养血调经方治疗PCOS的临床疗效，现将方法与结果报道如下。

1 资料与方法

1.1  一般资料

收集2019年9月至2021年9月在河南中医药大学第一附属医院接受胡玉荃教授诊治的321例肾虚血瘀型PCOS患者的临床资料，经纳入、排除标准筛选，最终纳入142份病例，并于2023年1月1日至2023年3月31日通过电话对患者月经、妊娠等情况进行随访，详见表1。本研究通過河南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：2023HL-029-01）。

1.2  诊断标准

1.2.1  西医诊断标准  PCOS诊断参照鹿特丹标准[8]350：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素的临床表现或高雄激素血症；（3）超声提示卵巢呈多囊样改变。3项中符合两项，并排除其他高雄激素病因，即可诊断为PCOS。

不孕症诊断参照《妇产科学》[8]361：女性未避孕有正常性生活，未孕至少12个月，称为不孕症。既往没有妊娠史，未避孕而从未妊娠者为原发性不孕；既往有妊娠史，而后未避孕连续12个月未孕者为继发性不孕。

1.2.2  中医诊断标准  PCOS肾虚血瘀证参照《中医妇科学》[9]教材拟定。主症：（1）月经后期、闭经，或漏下，或婚久不孕；（2）腰膝酸软或刺痛；（3）月经量少，经色淡黯或紫黑，或有血块。次症：（1）头晕耳鸣；（2）性欲淡漠；（3）经行小腹刺痛；（4）口干不欲饮。典型舌脉：舌淡黯，或有瘀斑、瘀点，脉细涩或沉细。主症具备1项或以上，次症具备2项或以上者，结合舌脉即可诊断。

1.3  纳入标准

（1）符合PCOS中西医诊断标准；（2）年龄18～40岁。

1.4  排除标准

（1）配偶精液质量分析异常；（2）治疗期间同时服用其他相关西药（如促排卵药、短效口服避孕药等）治疗；（3）就诊时主诉为其他疾病；（4）合并其他导致女性不孕的因素（如甲状腺功能亢进、卵巢巧克力囊肿、输卵管阻塞或功能障碍、子宫肌瘤影响宫腔形态等）；（5）复诊意愿差或未按规定服药者。

1.5  剔除标准

（1）严重违反纳入标准的病例；（2）无任何可评价记录的病例；（3）随访不配合或失访者。

1.6  治疗方法

给予补肾养血调经方（由盐菟丝子、制首乌、当归、川芎、丹参、鸡血藤、香附、路路通等组成），每日1剂，水煎浓缩至200 mL，分早晚两次温服。疗程4～20周。药材由河南中医药大学第一附属医院中药房提供。有生育要求者于月经第10天开始经阴道B超下监测卵泡：卵泡直径10～14 mm时，每两天监测一次，卵泡直径≥15 mm时，每日检测一次，卵泡直径≥18 mm时指示患者同房。

根据月经周期气血阴阳变化规律及全身证候加减用药：经期加桃仁、红花、川牛膝；经后期加熟地黄、女贞子；排卵期加金银花、醋郁金、凌霄花；经前期加杜仲、巴戟天；肥胖者加荷叶、玉米须；睡眠差者加合欢皮、酸枣仁。

1.7  观察指标

根据有无生育需求及不孕情况，将142例PCOS患者分为3组。A组：无生育需求的PCOS患者；B组：有生育需求非不孕症的PCOS患者；C组：合并不孕症的PCOS患者。分别对3组成功分娩的患者进行编号且随访。

1.7.1  主要结局指标  包括月经恢复情况、生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率、活产率、流产率、异位妊娠率等。

月经稀发是指月经周期＞35 d，其中，闭经为月经周期≥6个月[10]；异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）是指与正常月经的周期频率、规律性、经期长度、经期出血量中的任何1项不符，源自子宫腔的出血[8]333，AUB积分记录治疗前后异常子宫出血患者月经变化[11]。

生化妊娠是指血清人绒毛膜促性腺激素阳性，但没有导致临床妊娠[12]。临床妊娠是指排卵后35 d，经B超发现宫腔内有妊娠囊及胎心搏动[13]。持续妊娠是指确认临床妊娠并维持至妊娠12周以上[13]。活产是指妊娠28周或28周以上娩出有生命体征的婴儿[14]。早产：妊娠28周至36+6周分娩；足月产：妊娠37周至41+6周分娩；过期产：妊娠达到或超过42周分娩[8]162。流产是指妊娠未达28周，胎儿体质量不足1 000 g而终止者；发生在12周之前为早期流产，在早期流产中，发生在月经期前的流产为隐性流产；发生在12周或以上者为晚期流产[8]70。异位妊娠是指受精卵在子宫体腔以外着床者[8]74。

生化妊娠率=（生化妊娠例数/总例数）×100％，临床妊娠率=（临床妊娠例数/总例数）×100％，持续妊娠率=（持续妊娠例数/总例数）×100％，早期流产率=（早期流产例数/临床妊娠例数）×100％，晚期流产率=（晚期流产例数/临床妊娠例数）×100％，异位妊娠率=（异位妊娠例数/生化妊娠例数）×100％，活产率=（活产例数/总例数）×100％[15-17]。

1.7.2  次要结局指标  包括妊娠并发症或合并症、分娩胎龄、分娩方式、新生儿体质量等。其中，出生体质量低于同胎龄体质量第10百分位数的新生儿称为小于孕龄儿；出生体质量高于第90百分位体质量的新生儿或胎儿称为大于孕龄儿，足月胎儿出生时体质量小于2 500 g称为低出生体质量儿[8]135；任何孕周胎儿体质量超过4 000 g称为巨大胎儿[8]137。

1.7.3  不良反应  专职医师查阅病例资料或通过随访，发现并记录患者治疗过程中相关的异常反应。

1.8  疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[18]拟定。痊愈：月经周期恢复正常或自然受孕者，各项症状消失，有效指数≥90%；显效：月经周期接近正常，各项症状较前明显好转，70%≤有效指数＜90%；有效：治疗期间3个月行经一次，各项症状有所缓解，30%≤有效指数＜70%；无效：治疗期间未行经，各项症状无改善或加重，有效指数＜30%。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.9  统计学方法

采用SPSS 29.0软件进行统计分析。计数资料用“例（%）”表示，多组间差异比较采用Fisher確切概率法，若组间存在显著性差异，进一步采用Bonferroni法进行两两比较。符合正态分布的计量资料用“ｘ±s”表示，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的采用中位数和四分位数间距表示，比较采用秩和检验。以双侧检验P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1  补肾养血调经方治疗PCOS的临床疗效

经治疗，痊愈60例，占比42.25%；显效52例，占比36.62%；有效4例，占比2.82%；无效26例，占比18.31%。116例临床治疗有效患者临床总有效率达81.69%。A组无生育需求的PCOS患者、B组有生育需求非不孕症的PCOS患者、C组合并不孕症的PCOS患者年龄、初潮年龄、病程、疗程情况详见表2。A组患者中，月经稀发、闭经患者月经周期变化及AUB患者的AUB评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组患者中，月经稀发患者月经周期变化与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；AUB患者治疗前后的AUB评分，差异无统计学意义（P＞0.05）。C组患者中，月经稀发与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

2.2  PCOS患者妊娠并发症或合并症、分娩及新生儿体质量情况

A组94例PCOS患者中，生化妊娠5例（5.32%），临床妊娠5例（5.32%），持续妊娠5例（5.32%），活产4例，妊娠状态1例；B组29例非不孕症患者中，生化妊娠8例（27.59%），临床妊娠7例（24.14%），持续妊娠6例（20.69%），活产6例（20.69%）；C组19例患者中，平均不孕年限为（2.36±1.47）年，经治疗，生化妊娠7例（36.84%），异位妊娠1例（14.29%），临床妊娠6例（31.58%），早期流产1例（16.67%），持续妊娠5例（26.32%），晚期流产1例（16.67%），活产2例，妊娠状态2例。3组患者生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率进行组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。所有妊娠患者中，妊娠期糖尿病者3例（15.00%），妊娠期高血压者1例（5.00%），妊娠期亚临床甲状腺功能减退者2例（10.00%）。患者均为足月产，新生儿中巨大儿1例，余体质量均在正常范围，随访子代身体状况均良好。详见表4—5。

2.3  不良反应

个别患者出现便溏或轻微腹泻，余未见明显不良反应，多数症状可自行消失，无须特别处理。

3 讨论

PCOS是青春期及育龄期女性常见病、多发病。月经失调及不孕为其重要临床表现，也是促使患者就诊的重要原因。PCOS在中医学典籍中并无相关病名记载，根据其临床表现，可归属“月经后期”“崩漏”“不孕”“闭经”等范畴。

肾主生殖，以藏精血，候月经以种子孕育。胡玉荃教授认为，肾虚致“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴失调是本病的根本病机，这与诸多医家的观点相似[19-21]。精血同源，精化血、血生精，精亏则血少，血少精不充，而女子月经、孕育均以血为本。PCOS患者出现月经失调及嗣育障碍除因肾虚外，还与气血不足有关。精血亏虚、久病、长期月经及生殖障碍导致的情志气机不畅，均可致瘀。治疗应以补养精血为主，兼以活血化瘀。补肾养血调经方是胡玉荃教授治疗PCOS的常用方，方中菟丝子益气养阴，补髓填精，既助阳之旺，又不损其阴伤。何首乌性温，味苦涩，入肝、肾两经，温补肝，苦补肾，故有补肝养血、益肾固精之功，合菟丝子共为君药。当归为补血圣药，《本草备要·草部》记载：“使气血各有所归，血滞能通，血虚能补……盖其辛温能行气分，使气调而血和也。”川芎辛温升散，下行血海，养新生之血以调经，可治血闭无子也。当归、川芎合为佛手散，原方主治妇人胎前产后诸疾，犹如佛手之神通而命名，两者相须而用，补中寓通，共奏养血活血之功。丹参具有祛瘀生新、调经安胎之效，更具“丹参一味，功兼四物”的美誉。鸡血藤则具有补血活血之用。精血同源，当归、川芎、丹参、鸡血藤补血活血、祛瘀通经，共为臣药。香附为“气病之总司，女科之总帅”，是血中之气药也。方以香附为佐药，起到理气开郁、逐瘀调经的作用，路路通活血通经为使药。全方共奏补肾养血、活血化瘀之效。现代药理学研究表明，菟丝子总黄酮提取物可调节内分泌、改善卵巢功能、促进卵泡发育，具有显著的拟雌激素作用[22-23]。丹参主要成分隐丹参酮可通过抑制核因子？资B信号通路减轻PCOS大鼠模型的炎症反应，从而改善高雄激素血症、调节脂代谢等[24-25]。

本研究结果表明，经补肾养血调经方治疗后，患者月经及生殖情况均得到明显改善。PCOS为无排卵性不孕症最常见的原因，且患者早期妊娠丢失率高达20%～50%，明显高于一般人群[26]。近年来，来曲唑逐渐成为PCOS促排卵治疗的一线治疗药物[27]。研究发现，来曲唑治疗，临床妊娠率32%～39%，流产率约24%，活产率27%～35%[28]。本研究结果提示，经补肾养血调经方加减干预，PCOS合并不孕患者临床妊娠率为31.58%，早期流产率为16.67%，且未发现多胎妊娠。此外，由于高雄激素血症、胰岛素抵抗等原因，PCOS患者出现流产、死胎等不良妊娠结局风险增加[29-30]。研究表明，妊娠中晚期PCOS患者发生妊娠期合并症及并发症的风险明显高于非PCOS患者[31]。王婷婷等[32]发现，非PCOS孕妇合并妊娠期糖尿病的发生率为6.94%，妊娠期高血压发生率为4.35%，早产率为5.81%，而PCOS孕妇合并妊娠期糖尿病的发生率则高达20.26%，妊娠期高血压发生率达13.94%，早产率达13.35%，均显著高于非PCOS患者。而在本研究中，3例患者合并妊娠期糖尿病（15.00%），1例患者合并妊娠期高血压（5.00%），产妇均足月分娩。此外，甲状腺功能减退可致排卵障碍、黄体功能不全、流产率升高等问题，同时对胎儿神经系统发育也可造成不利影响[33]。一项横断面研究显示，亚临床甲状腺功能减退的患病率在PCOS患者中高达16.90%，而正常组患病率仅为6.20%[34]。在本研究中，2例患者合并妊娠期亚临床甲状腺功能减退（10.00%），随访子代智力发育正常、健康状况均良好。

综上所述，本研究丰富了中医药参与PCOS管理的科学内涵，为临床治疗PCOS提供参考。但由于该研究是一项基于门诊病历系统的回顾性研究，存在资料缺失、信息偏倚等不足。未来，可在此基础上，进一步设计大样本前瞻性队列研究及随机对照研究，以期为补肾养血调经方治疗PCOS的疗效探索提供更高级别的循证医学证据。

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