调神运枢法治疗卒中后抑郁对肠道菌群和其代谢物与相关神经递质的影响:随机对照试验

孙 妍,高 扬,王润泽,孙颖哲△

1.黑龙江中医药大学附属第二医院,黑龙江 哈尔滨 150001;2.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是脑卒中后常见且严重的心理障碍,其核心症状为:情绪低落、兴趣缺失与精力减退,同时可伴有入睡困难等生理症状[1],严重影响了患者的康复治疗进展和预后。因此,及早识别和治疗PSD,提供心理支持和合适的治疗方案对于患者的康复是非常重要的。目前,针对卒中后抑郁的治疗方案尚未达成一致意见,大多数学者认为在积极治疗卒中原发病的基础上,及时给予合理的抗抑郁治疗是有效的。随着宏基因组学的发展,从“脑-肠轴”的角度来探索肠道微生物与各种神经系统疾病的关系成为了当下的研究热点。脑肠轴是存在于肠道和中枢神经系统之间的双向调节通路[2],研究表明,肠道菌群的破坏与多种精神系统疾病的发生和发展相关。这些疾病包括脑卒中、抑郁症与精神分裂症等[3],且越来越多的研究证实了肠道菌群与抑郁存在紧密的联系,PSD患者肠道菌群分布与正常人差异极大[4-5]。而调神运枢法是孙远征教授基于“凡刺之真,必先治神”与“脑-肠轴”的理论而提出,取头针百会、情感区并结合孙氏腹针的腹一区,广泛应用于临床治疗,具有解郁醒脑开窍及调节肠道菌群的作用。故本研究以调神运枢法与常规治疗分别对卒中后抑郁患者进行治疗,并通过肠道菌群及其代谢物短链脂肪酸(Short-chain fatty acid,SCFAs)、血清5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)进行对比研究,以期优化临床治疗方案并提供切实的理论依据。现将结果报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究选取自2021年3月—2022年5月前来本院针灸二科门诊及病房治疗PSD的患者作为研究对象。根据预实验常规针刺治疗可使汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)平均降低6.6分、调神运枢法可以使HAMA平均降低9.5分,HAMD总分标准差为2.9,设定α=0.05,检验效能为85%,双侧检验,平衡设计,采用样本量估计专业软件PASS15.0,求得每组所需样本量为26例,结合试验的内容与既往患者普遍的依从性,考虑15%的脱落率[6],计算两组共需患者62例。考虑患者的年龄、病程及治疗前HAMD评分均对治疗结果有影响,故为平衡两组基线数据,本研究采用最小化随机方法进行分组[7],使两组的一般资料状况保持一致。具体操作步骤如下:明确需平衡的影响因素(年龄为二分类变量,病程为分段变量,HAMA评分为连续变量)并分配各影响因素的权重(每个影响因素的权重为1),第1至4例完全随机分组,从第5例入组开始计算研究对象分配概率,每入组1例计算1次。分组治疗、评分以及数据统计分别由不同的医师负责,对彼此情况不知情。最终本研究纳入62例患者,调神运枢组因病情加重脱落1例,因不遵医嘱剔除2例;常规西药组因采用其他治疗方案剔除3例,最终完成56例,每组28例,两组患者性别、年龄与病程等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究已通过黑龙江中医药大学附属第二医院伦理委员会审批(审批号:中医大二院伦[2022]K228号)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

符合中国医师协会神经内科医师分会神经心理与情感障碍专业委员会于2016年修订的《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[8]中推荐的症状学和HAMD量表评分相结合的诊断模式。

同时满足以下条件并且HAMD-24评分≥17分即可以诊断为PSD。a.至少出现以下3项症状(必须包含第1项或第2项症状中的1项),且持续1周以上:①经常发生的情绪低落(自我表达或者被观察到);②对日常活动丧失兴趣,无愉快感;③精力明显减退,无原因的持续疲乏感;④精神运动性迟滞或激越;⑤自我评价过低,自责或有内疚感,可达妄想程度;⑥缺乏决断力,联想困难,或自觉思考能力显著下降;⑦反复出现想死的念头,或有自杀企图/行为;⑧失眠,或早醒,或睡眠过多;⑨食欲不振,或体质量明显减轻。b.症状引起有临床意义的痛苦,或导致社交、职业或者其他重要功能方面的损害。c.既往有卒中病史,且多数发生在卒中后1年内。d.排除某种物质(如服药、吸毒和酗酒)或其他躯体疾病引起的精神障碍。

1.3 纳入标准

①符合PSD的诊断标准;②50岁≤年龄≤75岁之间;③ 15 d≤病程≤6个月;④首次发病,生命体征平稳;⑤患者意识清楚,无明显失语及认知功能严重下降,能够配合检查和治疗;⑥自愿参与本研究并签订知情同意书。

1.4 排除标准

①器质性精神障碍或其他药物导致的抑郁发作;②因血液病、肿瘤等因素导致的脑卒中;③合并严重心、肺、肝、肾等器官疾病和癫痫等其他严重原发疾病者;④有晕针史、出血倾向、瘢痕体质和穴位处有皮损等无法接受针刺情况的患者;⑤卒中前即有抑郁发作病史者;⑥有食欲减退、便秘以及腹泻等临床症状的患者;⑦1个月内使用过任何抗生素的患者;⑧其他原因导致无法完成试验或依从性差,无法配合者;⑨正在参加影响本研究结果的其他研究试验者。

1.5 剔除及脱落标准

①治疗过程中出现不良反应者;②研究中出现患者病情加重或其他突发事件,需紧急就医者;③出现自杀倾向或自杀行为者;④患者依从性差,参与度过低,无法完成试验研究者;⑤未完成治疗且未进行疗效评估等数据缺失的患者。

2 治疗方法

基础治疗:根据病情需要给予抗血小板聚集、抗凝、降纤、营养神经以及康复训练等治疗,防治并发症(肺部感染、深静脉血栓、肺栓塞与压疮等),必要时对患者进行吸氧、排痰、维持其水电解质平衡以及给予一般支持疗法。同时对患者针刺体部腧穴,依照《针灸学》(十三五版)[9]根据患者患侧病情取穴:口眼斜取患侧颊车、地仓;上肢不遂取肩髃、曲池、手三里和合谷;下肢不遂取环跳、阳陵泉、风市、足三里、解溪和太冲。应用华佗牌0.35 mm×40 mm一次性无菌针灸针(苏州医疗用品厂有限公司,苏食药监械生产许可20010020号),于针刺部位常规消毒,直刺20～30 mm,针刺得气后根据患者病情需要将脉冲治疗仪的两极与针柄相连,其中颊车与地仓为一组,肩髃与曲池为一组,手三里与合谷为一组,足三里与太冲为一组,每次留针30 min, 2次/d。

2.1 常规西药组

常规组口服左洛复(盐酸舍曲林,20 mg/片,由辉瑞制药有限公司生产,国药准字号为HL0980141),20 mg/d,共治疗6周。

2.2 调神运枢组

调神运枢组在常规西药组的基础上采用“调神运枢”针刺法治疗。取穴:百会、情感区 (额区:包括3个穴位,分别在印堂穴及两侧目内眦直上2 cm处)及孙氏腹针疗法中的腹一区 (包括3个穴位,即剑突下0.5寸及其左右旁开1.0寸)。操作:患者仰卧位,百会向后平刺20～30 mm,情感区穴位分别沿经脉循行刺至帽状腱膜下再向后平刺20～30 mm,并施以经颅重复针刺刺激疗法,拇指、食指交替向前后捻转,捻转角度180°左右,捻转频率200 r/min左右,捻转期间需配合小幅度的提插手法促进得气,每穴捻转约3 min,分别于进针后和起针前各行针1次;腹一区针刺向脐平刺进针20～30 mm,施轻度平补平泻手法。每次留针30 min,2次/d。治疗6周。

3 疗效观察

3.1 采用HAMD-24评分评定两组患者的抑郁程度

美国国立卫生研究院卒中量表(National institutes of health stroke scale,NIHSS)评定两组患者的神经功能缺损程度[10-11],Barthel指数(Barthel index,BI)评价两组患者的日常生活活动能力[12]。

3.2 肠道菌群检测

于患者入院1 d、6周使用无菌盒收集所有入选者的新鲜粪便样本,在1 g样本中加入5 mL蒸馏水进行稀释,接种于培养基上48～72 h后测定乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌与大肠杆菌的菌落数量。

3.3 粪SCFAs水平检测

采用气相色谱-质谱法(GCMS-QP2010气相质谱联用仪、Rtx-Wax气相色谱柱,30 m×0.25 mm×0.25 μm)检测粪SCFAs水平。

3.4 血清5-HT、NE水平检测

采用酶联免疫吸附法检测患者静脉血中血清5-HT及NE水平。

所有结局指标在治疗前及治疗6周后进行检测。

3.5 统计学方法

3.6 结果

3.6.1 两组患者HAMD-24、NIHSS及BI评分比较 治疗前两组患者HAMD-24、NIHSS和BI评分比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患者HAMD-24、NIHSS评分均较治疗前降低(P<0.05),BI评分均较治疗前升高(P<0.05),调神运枢组优于常规西药组,差异具有统计学意义(P<0.01),提示调神运枢针刺法能够更显著地改善患者的抑郁情绪、神经缺损程度与日常生活活动能力。见表2。

表2 两组患者HAMD-24、NIHSS及BI评分比较

3.6.2 两组患者肠道菌群数量比较 治疗前两组患者的乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌与肠球菌菌落数量比较均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后调神运枢组患者的乳酸杆菌及双歧杆菌菌落数量高于治疗前,而治疗后大肠杆菌和肠球菌数量均低于治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05),而常规西药组患者治疗前的肠道菌群菌落数量与治疗后差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较调神运枢组的有益菌群数量高于常规组,致病菌群数量低于常规组,差异具有统计学意义(P<0.05),提示调神运枢法改善肠道菌群的疗效优于常规针刺疗法。见表3。

表3 两组患者肠道菌群数量对比

3.6.3 两组患者粪SCFAs水平比较 治疗前3组患者粪便SCFAs浓度差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患者的乙酸、丙酸与丁酸高于治疗前,但只有调神运枢组的差异具有统计学意义。组间比较调神运枢组SCFAs浓度高于常规西药组,其中丁酸及总SCFAs比较具有统计学意义(P<0.05),提示调神运枢法在提高患者肠道丁酸水平方面的疗效优于常规针刺治疗。见表4。

表4 两组患者粪便SCFAs水平比较

3.6.4 两组患者血清5-HT、NE水平比较 治疗前两组患者血清5-HT、NE水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患者的血清5-HT、NE水平均低于治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05)。组间比较调神运枢组血清5-HT、NE水平低于常规西药组,差异具有统计学意义(P<0.05),提示调神运枢法在降低患者血清5-HT、NE水平方面的疗效优于常规西药治疗。见表5。

表5 两组患者血清5-HT、NE水平比较

4 讨论

PSD是继发于脑卒中后的一种复杂的情感障碍性疾病,严重影响患者的生活质量以及后期的康复效果[13]。有研究[14]表明,卒中患者的抑郁程度越重,其对于二级预防药物的依从性就越低。PSD的发病机制尚不明确,该病既有卒中脑损伤及神经递质浓度变化等神经生物学机制参与,又与患者在生病后受到的身心打击与社会角色的迅猛改变等社会心理因素相加[15-16]。因此,单一靶点的抗抑郁药往往疗效不够理想[17]。

PSD是继发于“中风病”的“郁病”,有着“因病致郁”的特殊性。患者因机体气血运动功能逆乱而血溢脉外或脑脉闭阻,发为中风,进而使得脏腑功能进一步失调,瘀浊内生,痰、瘀、气和火郁结于内,阻塞气机的升降,神机失用,发为郁病。《丹溪心法·六郁》有云:“气血冲和,万病不生。一有怫郁,诸病生焉。是故诸病,多生于郁。”可见郁病会诱发及加重其他疾病的症状。患者因郁而生忧思,思则气结,加之中风病本身对于气机的影响,使气机升降之枢纽——脾胃的功能陷入功能失调的恶性循环。脾胃为后天之本,既对气血精微有生化之功,又肩负着散布精气的作用,因此脾胃功能失常会使其他脏腑更加难以得到濡润,加重心神的失养,反过来进一步影响情志。基于此,本研究提出采用“调神运枢”针刺法对PSD进行治疗,即将以大脑皮层功能定位为选穴依据、以经颅重复针刺刺激疗法为操作手法的孙氏头针[18]与以腹脑学说及脑肠轴学说为理论基础的孙氏腹针[19]相结合,以达到“形神兼治,腹脑同调”的疗效。“调神运枢”法针刺处方为百会、情感区以及孙氏腹针分区的腹一区,其中百会位于巅顶,为百神之会[20],《针灸大成》曰:“(百会)主心烦闷,惊悸健忘,忘前失后,心神恍惚。”针刺该穴可醒脑调神。情感区位于前额区,共有三穴,分别位于印堂直上2 cm处及左右目内眦直上2 cm处,三穴平行向上进针[21]。情感区为额极对应的皮质投影,同时,它的取穴正位于督脉以及足少阳胆经之上。督脉为阳脉之海,统领一身之阳气,而少阳经处于太阳及阳明之间,有天然的位置作用,可以参与阳气之斡旋,是调节阴阳气机的枢纽。PSD病性属阴,既需要振奋阳气,又需要调和阴阳。因此,对情感区高频率、长时间捻转的经颅重复针刺刺激不仅可使额极区域的活动性增强,改善大脑的功能网络连接[22],更能通过振奋阳气、沟通表里的方式缓解抑郁情绪。腹一区则是“以腹治脑”学术思想的体现。孙申田教授将腹部与大脑皮层的功能分区联系起来,将神阙视为百会,腹一区则位于“额极”的位置,即剑突下0.5寸与其旁开各1寸,共有3穴。该区与情感区的主治类似,多用于治疗焦虑症、抑郁症等情志病。针刺方法也与相对应的头针相仿,即向神阙方向平刺,三针平行,并施以平补平泻的捻转手法刺激[23]。《灵枢·动输》曾云:“胃气上注于肺……上走空窍,循眼系,入络脑。”人体的精神活动依赖于正常的脾胃功能,只有得到气血的充养,精神情志的活动才能够得到良好的保证。脾胃居于腹部的中央,是脏腑气机升降的枢纽,而腹一区的位置正居于胃脘部之上。胃气降则心气降,脾气升则肾气升,肾气升则水火既济,君安相位,因此针刺腹一区可以达到使脾胃之气升降得宜、心神得养的疗效。同时,有研究证明针刺该区可调控5-HT等神经递质以及脑肠肽的释放[24],这也说明该区与抑郁息息相关。

肠道菌群作为聚集了超过千种微生物的集合体,维持着肠道的微生态平衡,与宿主机体免疫及营养代谢功能息息相关[24]。有研究将PSD患者的肠道菌群移植至大鼠肠道内,发现大鼠垂直运动、水平运动及糖水消耗量均出现降低,血清中NE、DA及5-HT含量也明显低于空白组和假手术组。这说明肠道菌群的分布改变导致了大鼠的抑郁行为及相关的神经递质[25]。肠道有害菌菌落的增加可诱发精神障碍类疾病,这可能是因为其激活了HPA轴和免疫系统的反应性,导致了肠道炎症,自下而上地影响了神经系统的功能[26]。同时,作为肠道有益菌的主要代谢产物,SFCAs也与PSD密切相关。首先,SFCAs是脑神经的一种潜在保护剂,在脑血管病的发生、发展中起到了有益的作用[27-29]。其次,丁酸及其他SFCAs还有助于改善抑郁焦虑的行为[30]。肠道菌群同样参与了调控宿主情绪行为相关递质如5-HE、NE的合成[31-32]。因此,恢复肠道菌群的稳态、维持脑-肠-炎性轴的健康对PSD患者机体功能的康复和心理健康的重建有着十分积极的意义。

本研究结果显示,调神运枢组及常规西药组在治疗后的主要疗效指标HAMD-24评分均较治疗前降低,且调神运枢组低于常规西药组,提示调神运枢针刺法联合盐酸舍曲林较单纯舍曲林治疗对抑郁情绪的改善更加明显。次要疗效指标NIHSS及BI分别侧重于评价患者神经功能缺损程度以及日常生活能力。其中,两组治疗后NIHSS评分较治疗前降低,且调神运枢组评分低于常规西药组,BI评分则较治疗前升高,调神运枢组评分高于常规西药组,提示调神运枢针刺法结合盐酸舍曲林在改善患者神经功能缺损以及日常生活能力方面疗效更为显著。此外,调神运枢针刺法联合盐酸舍曲林在改善肠道菌群的分布、上调代谢物SFCAs的水平以及增加血清中5-HT和NE方面优于单纯盐酸舍曲林治疗。综上,在服用常规抗抑郁药基础上,加载调神运枢针刺法治疗PSD可起到协同作用,增强临床疗效,这可能与肠道菌群分布、SFCAs的含量以及血清中5-HT和NE的水平相关。目前,基于脑肠轴针刺治疗PSD的作用机制尚不明确,临床及动物研究有待深入挖掘,期望通过进一步的研究证明相关的机制,为调神运枢针刺法治疗方案的应用提供更加确实的理论依据。