基于真实世界研究探讨针灸临床研究的思路

彭拥军,张浛芮,曾春利,吕鹤群,冯瑶婷

南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029

中医学理论体系的基本特点是整体观念和辨证论治,在实际临床中中医治疗往往是个性化和综合化的结合[1-2]。针灸学是传统中医学的重要组成部分,针灸疗法具有疏通经络、平衡阴阳和扶正祛邪的作用,在全球范围内被广泛应用于461个病种和972种病症的治疗[3-4]。一直以来,针灸疗法治疗疾病的有效性和安全性在随机对照试验中被反复验证,但是不同的随机对照试验和系统评价对于治疗效果与安全性的结论不一致[5-6]。

在实际临床中,针灸疗法是一种个体化的治疗而不是标准化的操作。而传统随机对照试验的特点是规范化的样本和严格的试验标准。因此,导致随机对照试验在真实的针灸临床研究中外推性不强,不能有效地反映针灸在临床实践运用中的效果[7-8]。随着医疗健康信息平台和大数据技术的飞速发展,真实世界研究应运而生[9]。真实世界研究因其与临床实践的一致性而受到全球的广泛关注。它补充了随机对照试验的不足,为医疗决策证据的多样性提供了其他选择。真实世界研究注重临床实际的特点为针灸临床研究的真实性、可行性和一致性提供了新的途径,是针灸防治疾病的疗效评价与经济学评价的重要研究方法[9-10]。

近年来,真实世界研究越来越多地被运用到针灸临床领域的研究中,该研究类型具有独特优势,但同时也暴露出来了许多实际的挑战与矛盾。因此,本研究通过检索国内外最新文献,对真实世界研究的起源、内涵和它在针灸临床研究中的应用现状进行梳理。通过剖析真实世界研究在针灸临床研究中应用的优势与挑战,探讨优化的方向和思路,以期为基于真实世界研究的针灸临床研究提供更多的参考。

1 真实世界的起源

1966年WILLIAMSON 等最早提出“real-world”的概念[11]。1993年Kaplan首次以发表论文的形式提出真实世界研究[12]。在国外,从2008年美国食品药品监督管理局启动哨点计划起,欧美国家相继出台多个法案以推动真实世界研究的发展[13]。至此,真实世界的概念被临床研究人员广泛接受,并掀起了全球研究的热潮。在中国,2010年田峰等发表《真实世界研究:中医干预措施效果评价的新理念》[14],该篇论文首次在中国引入真实世界研究的概念,并应用于中医药研究领域。2018年吴阶平医学基金会等首次发表中国真实世界研究指南。之后国家药品监督管理局经过广泛征求意见。于2019年10月—2021年4月间,陆续发布了关于中成药、成人或儿童药物研发与审评的真实世界研究指导原则,用于支持和规范真实世界研究的应用[15-17]。一系列政策文件的颁布让真实世界研究备受研究者的关注和讨论。

2 真实世界研究的内涵

真实世界研究与人类生命健康息息相关。该研究是以临床问题为导向,涉及诊断、治疗和预后过程的各个阶段,如疾病病因、诊断、治疗、预后和临床预测模型等,有利于提高患者的生活质量和健康。真实世界研究的内涵是指针对预设的研究问题,在真实的临床、社区或家庭环境下,采用多种不同的研究设计,其中包括混合性研究、干预性研究、前瞻性或回顾性的观察性研究等,以获取与研究对象健康相关的数据,通过分析这些数据或汇总数据,从而获得真实世界证据的研究过程[18]。真实世界研究通常有两种形式,一种是在进行真实世界研究后生成真实世界数据,另一种是基于预先存在的真实世界数据设计真实世界研究[15]。真实世界数据是从多种途径获得的与患者健康和医疗行为相关的数据,其来源包括卫生信息系统、医保系统和疾病注册登记系统等。真实世界证据是指对适用的真实世界数据进行合理和充分的分析后,获得研究对象如药物、医疗器械的实际使用和与之相关的潜在获益或风险证据[16-17]。真实世界研究与真实世界数据和真实世界证据互相关联,三者的关系见图1。

3 真实世界研究在针灸临床研究中的应用现状

在针灸领域,真实世界研究主要用于评估针灸治疗的有效性和安全性。Mata J等[19]研究者通过对电子健康记录数据库进行回顾性分析。结果表明在实际临床环境中,针刺与西药对于治疗头痛具有相似的临床效果。郑晨思等[20]基于国际针灸病例注册登记平台,收集针灸治疗早发性卵巢功能不全的临床数据。统计分析后得出结论,针灸对年轻的早发性卵巢功能不全患者治疗效果更好,并且针灸疗法可以提高早发性卵巢功能不全患者的孕产率。另外,在一项为期15年的真实世界研究中,Valois BD等[21]研究者通过分析耳针对乳腺癌患者服用激素治疗后的潮热和盗汗症状的影响。研究结果表明在日常临床实践中,长期耳针治疗是改善乳腺癌患者潮热和盗汗症状的安全有效方法。李少红[22]基于真实世界研究,比较针刺联合常规康复与常规康复治疗对孤独症谱系障碍患儿临床症状的影响。结果表明针刺治疗可以减轻患儿的病情严重程度,针刺联合常规康复治疗的临床疗效优于常规康复治疗。杨帆团队[23]根据倾向性评分值和匹配原则进行配对,将261例脑卒中后睡眠障碍患者分为针灸组145例和对照组116例。基于真实世界的数据表明针灸治疗脑卒中后睡眠障碍有效,可以改善患者的睡眠质量。

真实世界研究在针灸疗法的卫生经济学评价中有所应用。Tsai ST等[24]回顾性收集了2000年—2010年间台湾全国偏头痛患者的队列数据,证实针灸作为补充疗法可以减少偏头痛患者的医疗费用和减少重度偏头痛患者的住院时间。真实世界研究也可以应用于检验针灸与疾病发生或患者死亡的相关性。Sui M Y等[25]开展了一项为期4年的队列研究,采用逆概率加权回归平差和倾向评分匹配来分析上海市卫生信息中心数据库的资料后,结果证明针灸联合其他药物组对于2型糖尿病的死亡率无显著相关性。Chen W J等[26]通过分析真实世界数据后发现,针灸联合常规治疗可能会降低类风险关节炎女性患者发生子宫内膜异位症的风险。真实世界研究正初步应用于构建针灸的临床预测模型。丰逸轩等[27]研究者基于国际针灸病例注册登记研究平台,收集真实世界中早发卵巢功能不全患者的针灸诊疗数据,采用最小绝对收缩选择算子回归法筛选对接受针灸治疗的患者妊娠结局影响较大的因素,从而构建预测模型。

3.1 真实世界研究在针灸临床研究中应用的优势与挑战

真实世界研究的研究设计类型丰富多样,虽然目前观察性研究的应用最为广泛,但其他研究设计也在针灸的治疗、预后和临床预测模型等方面都有所突破。真实世界研究作为一种新的研究方法,不是现有研究类型的替代品,而是现有研究类型的补充[28]。相较于条件严格的随机对照研究,真实世界研究将提供更多的证据来解决针灸在真实环境下的临床问题。由于针灸疗法的独特性,真实世界研究与传统针灸疗法在临床研究上匹配度更高,可以动态地评价针灸治疗疾病的临床疗效、经济学优势和筛选影响针灸疗效的因素。通过真实世界研究,可以在真实的诊疗环境中对针灸治疗的全过程进行动态观察和评价,有利于针灸临床规律的发掘、阐述和验证,也有益于传统针灸理论的创新和针灸临床思维的开阔[29]。通过探索针灸优势病种的卫生经济学优势,真实世界研究可以了解针灸优势单病种的直接成本和间接成本和付费模式,为国家医疗保障局制定付费标准提供决策依据。

近年来,真实世界研究在针灸临床研究中被广泛应用,备受关注。然而,许多研究者在实际应用过程中会存在研究质量控制理解不足、质量控制体系不健全和研究方法不完善等阻碍或者问题[30],可能对研究结果产生不恰当的偏倚。因此,本研究将从研究方案、伦理审查、试验设计、数据来源和数据统计方面来分析在实际应用中容易出现的问题。在研究方案方面,国内许多关于针灸的真实世界研究缺乏前期规范的研究方案,我国学者提前注册研究方案的意识较薄弱[31]。在伦理审查方面,伦理审查是真实世界研究必不可少的过程,但是仍然有部分研究在未通过伦理审查的条件下进行真实世界研究,也有部分文章未在报告中提及。在试验设计方面,大多数试验设计都是进行的回顾性队列研究,关于真实世界研究的前瞻性设计试验较少。在数据来源方面,真实世界数据常来源于医院、诊所或社区的诊治资料收集,而在实际的临床诊治过程中往往是根据医生和患者的意愿选择治疗方法,不可避免地存在选择性偏差的风险[32]。此外,多数研究的真实世界数据都来自于同一个卫生系统数据库或注册登记平台,极有可能受到地方区域性的限制[33]。在数据统计方面,真实世界研究的统计分析方法与传统临床研究基本相同,但需要重点关注偏倚和混杂因素的控制[34]。尽管现在的医学统计学方法繁多,但是真实世界研究的纳入与排除标准常较随机对照研究更为宽泛,且适用灵活。收集的数据也更容易出现缺失和不完整。因此,在统计真实世界数据时,很多研究可能没有完全消除潜在的或未知的混杂因素,包括患者的生活习惯,如吸烟、饮酒和运动等。并且多数研究在统计结束后直接得出结论,缺乏对收集的数据进行敏感性分析的步骤,无法保障研究结果的稳定性和研究结论的可靠性[35]。

3.2 如何优化真实世界研究在针灸临床研究中应用的挑战

虽然真实世界研究和真实世界证据可以反映真实世界,但它的应用中还有许多问题亟待探索和解决。第一,建议采用多样化的真实世界研究设计类型,如设计针灸的真实世界前瞻性研究,与回顾性队列研究相结合,使基于真实世界研究的针灸临床研究更全面,也更具说服力。第二,提前注册真实世界研究方案和提交伦理审查,按照注册研究方案实施研究,接受伦理审查的监督。例如,一项真实世界研究开展前应向伦理审查单位申请伦理审查,并通过中国临床试验注册中心等国际临床试验注册平台进行试验方案的注册。第三,质量管理是确保真实世界研究可靠性的关键环节。在质量控制与保证时,首先要对参与研究的针灸医师资格进行审核。其次需要开展标准化的培训和核实所有参与者标准化培训的结果。最后在数据质量管理中实施数据监控。数据监控的内容包括监控数据录入的规范性和统一性,定时核查登记数据的准确性、完整性、真实性和及时性。研究结束后关注原始数据的记录与保存,做到有证可循、有据可依。第四,真实世界研究的关键要素是建立一套科学的数据管理规则[36]。针对真实数据来源单一的问题,可以开展数据云共享或者整合不同的注册登记平台,搭建针灸临床研究数据共享平台,构建多中心病例注册登记信息系统平台等,将已有的针灸临床研究数据资源进行合理化互通,促进真实世界数据的共享、合作和利用。例如多中心的信息系统平台具体构建过程见图2。第五,数据规范化是保证研究高质量完成的重要步骤。因此,本研究建议今后的研究可以结合人工智能等新兴科学技术建设针灸临床的真实世界科研数据库信息平台[37],构建具有统一信息记录标准的研究型数据库,自主创建问卷、自定义输入数据和分析数据以确保数据收集的结构化和标准化。第六,可以开展复杂数据处理方法的统计学研究。统计分析数据集不仅要包括全分析集,还有符合方案集和安全性分析集。真实世界研究中如果遇到无法避免的数据缺失,可以在eCRF表中直接报告和记录原因。在分析缺失数据时,可以考虑将带有特定数据缺失的患者和不带有该数据缺失的患者进行比较,或者采用多重插补法等统计方法。最后,本研究通过探讨真实世界研究在针灸临床研究中应用的挑战,提出符合针灸临床的真实世界研究范式流程图。见图3。

图3 针灸临床的真实世界研究范式流程图

4 小结

近年来,越来越多研究者开展基于真实世界研究的针灸临床研究。真实世界研究已然成为针灸临床领域中必不可少的一部分。但在真实世界研究为针灸领域开创新思路、新证据的同时,也在针灸临床实践应用中遇到了前所未有的挑战。本研究通过详细剖析真实世界研究在针灸临床应用中出现的问题,分别从研究设计、研究方案、伦理审查、质量管理、数据监控、系统规则、数据规范及统计分析等方面提出真实世界研究在针灸临床研究中优化方向和解决思路,为未来针灸领域中真实世界研究的应用提供了参考。但本研究的检索范围有限,仅对针灸领域的真实世界研究进行了归纳和剖析,缺乏对中医药其他领域的探索。因此,建议未来进一步扩大检索范围使分析和讨论结果更加全面,为中医药的真实世界研究发展提供更有力的支持。

真实世界研究在针灸临床中的应用正处于发展阶段,在未来具有巨大的发展潜力。但也需要关注和解决与针灸临床实践密切相关的问题。针灸疗法的特色决定了临床评价不仅需要传统的随机对照试验,更需要基于真实世界的复杂临床研究范式。真实世界研究方式对于探索针灸临床治疗的特点、疗效、影响临床疗效的关键因素以及卫生经济学评价等都具有重要的研究价值。最后,希望真实世界研究在针灸临床应用中持续发展,在未来发现和归纳出更好的研究设计和数据分析方法,进一步优化真实世界研究在中医药领域的应用,为针灸临床研究产生高质量和强有力的真实世界证据。