扶正养阴散结方加减联合同步放化疗治疗晚期宫颈癌的临床研究※

朱伯琴 徐海波 邱小丽

(江苏省南通市肿瘤医院妇瘤科,江苏 南通 226361)

宫颈癌是临床常见的妇科肿瘤,据统计全球每年新增宫颈癌患者约53万,高居女性癌症发病率第二位,每年约25万女性因宫颈癌死亡[1]。我国每年新增宫颈癌约14万,约3.7万女性因宫颈癌死亡,宫颈癌的高发病率与死亡率已经成为严重威胁女性生命健康的主要疾病之一[2]。目前,早期宫颈癌以手术治疗为主,晚期宫颈癌则以同步放化疗为主,但因晚期宫颈癌淋巴结转移率高、侵袭性强等,仅依赖同步放化疗治疗效果欠佳,且放化疗相关不良反应可进一步降低患者生存质量和治疗耐受性,因此在常规放化疗基础上,研究具有增效减毒作用的辅助疗法成为临床关注的热点[3]。中医学主张以人为本,近年来已有多项研究证实,中医在恶性肿瘤的辅助治疗中效果显著,可增强疗效,减少或减轻放化疗相关的不良反应[4-6]。2019年1月至2022年1月,我们采用扶正养阴散结方加减联合同步放化疗治疗晚期宫颈癌43例,并与单纯采用同步放化疗治疗43例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部86例晚期宫颈癌患者均为江苏省南通市肿瘤医院妇科住院患者,按照随机信封法分为2组。治疗组43例,年龄33～73岁,平均(53.59±9.18)岁;体质量指数18～26,平均(23.40±1.08);国际妇产科联盟(FIGO)宫颈癌分期[7]：ⅡB期16例,Ⅲ期10例,ⅣA期17例;病理类型：鳞癌23例,腺癌16例,腺鳞癌4例。对照组43例,年龄35～72岁,平均(52.62±8.77)岁;体质量指数18～26,平均(23.29±1.16);FIGO宫颈癌分期：ⅡB期16例,Ⅲ期12例,ⅣA期15例;病理类型：鳞癌21例,腺癌17例,腺鳞癌5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《宫颈癌诊断与治疗指南(第四版)》中宫颈癌的诊断标准[7]。中医诊断参照《中西医结合妇产科学》中宫颈癌的诊断标准[8]。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准;FIGO宫颈癌分期ⅡB～ⅣA期;纳入研究前3个月无相关治疗史,治疗依从性良好;患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 中性粒细胞计数<1.5×109/L者;患有带状疱疹、水痘近期感染者;合并有肝、肾、心或造血系统功能严重异常者;合并有其他恶性肿瘤者;过敏体质或对研究相关药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予同步放化疗治疗。

1.3.1.1 放疗 用6 MV X线照射,共面照射野3～5个,射野中心以计划靶区的几何中心为准。根据临床查体和影像学检查确定临床靶体积(CTV),包括大体肿瘤区、髂内、骶子宫韧带、宫旁、髂总、骶前引流区及阴道(肿瘤下3 cm),部分患者范围包括双侧腹股沟淋巴引流区(阴道下1/3受累者)、腹主动脉旁淋巴结与盆腔延伸野照射(腹主动脉旁或髂总淋巴结转移者)。计划靶体积(PTV)为CTV外放0.5 cm,影像学上符合诊断标准的肿大淋巴结为Ln,Ln外放0.5 cm为PTV-Ln。处方剂量：PTV-Ln为62.5 Gy分25次进行;PTV为45～50 Gy,1.8～2.0 Gy/次,1次/d;5次/周。第5周开始加剂量32 Gy的近距离治疗,分4次进行,使高危CTV剂量达85 Gy。可酌情使用组织间插技术,保证正常膀胱D2cm3≤80 Gy,乙状结肠D2cm3≤70 Gy,直肠D2cm3≤65 Gy。

1.3.1.2 化疗 顺铂注射液(广东岭南制药有限公司,国药准字H20183341)40 mg/m2,每周治疗1次;多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20163032)75 mg/m2,每三周治疗1次;贝伐珠单抗注射液(齐鲁制药有限公司,国药准字S20190040)7.5 mg/kg,每三周治疗1次。

1.3.2 治疗组 在对照组的基础上联合扶正养阴散结方加减治疗。药物组成：黄芪30 g,西洋参12 g,麦冬18 g,龟甲30 g,五味子10 g,煅牡蛎20 g,女贞子18 g,生地黄15 g,墨旱莲12 g,山药15 g,当归10 g,白术12 g,浮小麦10 g,牡丹皮10 g,炙甘草10 g。伴肠燥便秘者加火麻仁18 g;肝郁者加香附12 g、砂仁6 g。日1剂,水煎取汁300 mL,分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗3周为1个疗程,共治疗3个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前及治疗1、3个疗程后促癌因子血清组织蛋白酶D(CatD)mRNA、Ki-67 mRNA、组织蛋白酶L(CatL)mRNA及细胞周期素D1(CyclinD1)mRNA水平表达情况,采用实时荧光定量聚合酶链式反应法(Real-time PCR)检测各指标的相对表达量。②比较2组治疗前及治疗1、3个疗程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及脆性组氨酸三联体(FHIT) mRNA水平表达情况,采用Real-time PCR检测各指标的相对表达量。③比较2组治疗前及治疗1、3个疗程后免疫功能T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平变化情况,采用流式细胞技术检测。④比较2组治疗前及治疗1、3个周期后Kamofsky功能状态(KPS)评分[9]变化情况,满分100分,评分越高表示机体功能状态越好,生活质量越高。⑤比较2组治疗期间不良反应发生情况,包括胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、肝损伤及肾损伤。⑥治疗结束,2组均以电话或门诊方式随访6个月,比较2组获访生存率情况。

1.5 疗效标准 参考实体瘤疗效标准进行评价。完全缓解：病灶完全消失并维持4周;部分缓解：病灶减少50%以上并维持4周;进展：病灶增加25%或者出现新的病灶;稳定：介于部分缓解与进展之间,既达不到部分缓减标准,也达不到进展标准者[7]。客观缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%,疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组治疗后客观缓解率18.60%(8/43),疾病控制率88.37%(38/43),对照组治疗后客观缓解率13.95%(6/43),疾病控制率69.77%(30/43),2组客观缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05),但治疗组疾病控制率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 眼(%)

2.2 2组治疗前及治疗1、3个疗程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平变化比较 与本组治疗前比较,治疗组治疗1、3个疗程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平均降低(P<0.05),且治疗组治疗后各指标水平均低于对照组同期(P<0.05)。对照组治疗1、3个疗程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平与本组治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前及治疗1、3个疗程后促癌因子CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平变化比较

2.3 2组治疗前及治疗1、3个疗程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平变化比较 与本组治疗前比较,治疗组治疗1、3个疗程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均升高(P<0.05),且治疗组治疗后血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均高于对照组同期(P<0.05)。对照组治疗1、3个疗程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平与本组治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前及治疗1、3个疗程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平变化比较

2.4 2组治疗前及治疗1、3个疗程后免疫功能指标T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平变化比较 与本组治疗前比较,治疗组治疗1、3个疗程后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均升高,比较差异均有统计学意义(P<0.05),对照组治疗1、3个疗程后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均降低,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于对照组同期(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前及治疗1、3个疗程后免疫功能指标T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平变化比较

2.5 2组治疗前及治疗1、3个疗程后KPS评分变化比较 与本组治疗前比较,治疗组治疗1、3个疗程后KPS评分无明显变化(P>0.05),对照组治疗1、3个疗程后KPS评分均降低(P<0.05)。治疗组治疗1、3个疗程后KPS评分均高于对照组同期(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前及治疗1、3个疗程后KPS评分变化比较 分,

2.6 2组治疗期间不良反应情况比较 治疗期间治疗组骨髓抑制发生率低于对照组(P<0.05),2组胃肠道反应、脱发、肝损伤及肾损伤的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组治疗期间不良反应情况比较 例(%)

2.7 2组随访6个月获访生存率情况比较 治疗组43例,失访2例,生存40例,死亡1例,获访生存率97.56%(40/41);对照组43例,失访3例,生存37例,死亡3例,获访生存率92.50%(37/40)。2组随访6个月获访生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 2组随访6个月获访生存率情况比较

3 讨论

近年来随着宫颈癌及癌前病变筛查的普及,宫颈癌发病率呈缓慢下降趋势,但仍是女性常见的恶性肿瘤之一[10]。临床上对确诊时已处于疾病晚期宫颈癌患者,同步放化疗是其首选的治疗方法,其中放疗可使肿瘤细胞变性坏死,杀灭局部宫颈癌细胞,诱导宫颈癌组织坏死;化疗药物经静脉给药后,能通过干扰癌细胞有丝分裂、DNA等合成,杀伤癌细胞。本研究还联合应用了靶向药物贝伐珠单抗,其通过抑制血管内皮生长因子,阻断肿瘤营养供给,从而增强抑癌作用[11]。

中医学中宫颈癌属于“恶疮”“带下病”“赤带”等范畴。《素问·上古天真论》言：“女子七岁,肾气盛,齿更发长……五七,阳明脉衰……六七,三阳脉衰于上……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭……”指出女性随着年龄增长,气血逐渐虚衰,脏腑功能衰退,加之月经、妊娠、分娩等多消耗阴血,出现气阴两虚,正气衰弱,气虚无力行血而出现血瘀,再在外邪入侵、七情内伤、饮食不节等刺激下,邪毒瘀积阻滞,积于胞中,发为癌瘤。所以中医治疗宫颈癌常以益气养阴、扶正散结为主。我们所用扶正养阴散结方中黄芪甘温,补气固表扶正,西洋参性凉,清热生津,益气养阴,两者共为君药,既能补气养阴,又能避免阴虚化热。龟甲、女贞子、墨旱莲可补肾阴,麦冬、五味子同用可使气复津生,共为臣药,增强君药补气养阴之功。佐以山药、白术甘温之品,益气补脾,煅牡蛎、浮小麦补肝肾之阴,滋阴潜阳,益气收敛,软坚散结,当归功在补血,血能养气,血足则气旺,生地黄、牡丹皮清热养阴生津。炙甘草为使,健脾益气,并调和诸药。诸药合用,可共达益气养阴、扶正散结之功。现代药理学研究表明,黄芪具有抗衰老、抗疲劳、增强免疫力、促进免疫因子生成、抑制癌细胞增殖等作用[12];沙参麦冬汤具有诱导癌细胞凋亡、增加机体免疫力、升高白细胞、改善微循环、促进造血、抗炎等作用[13];五味子多糖具有抑制肿瘤细胞增殖、调节免疫、镇静止痛、增强细胞免疫、抗炎等作用[14]。本研究通过比较发现,治疗组疾病控制率高于对照组(P<0.05),提示联合扶正养阴散结方加减治疗后可以显著提高临床疗效。

促癌因子对癌症发生起到重要作用,研究表明CatD mRNA及CatL mRNA表达在多种恶性肿瘤中升高,并与肿瘤侵袭性有关[15],Ki-67 mRNA及CyclinD1 mRNA则是与细胞周期密切相关的物质,主要功能是促进细胞有丝分裂,增加细胞增殖活性,与恶性肿瘤发生与进展以及预后息息相关[16-17]。本研究结果显示,治疗组治疗1、3个疗程后CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平均低于治疗前(P<0.05),且低于对照组同期(P<0.05),表明联合扶正养阴散结方加减治疗晚期宫颈癌,能降低促癌因子表达量,有利于减缓癌细胞增殖速度,减轻恶性程度。分析其原因,扶正养阴散结方中多种中药均具有抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡等作用,进而能够发挥改善肿瘤组织促癌因子水平功效[18]。

抑癌因子在肿瘤增殖和进展过程中发挥着抑制增殖、减轻恶性程度的作用,P53 mRNA能抑制促癌因子对细胞的转化,使肿瘤细胞发生凋亡,防止癌变[19-20];P16 mRNA直接参与细胞周期的调控,对肿瘤细胞增殖、分裂起到负调节作用,是新型的抗癌基因[21-22];FHIT mRNA是新的肿瘤抑制基因,其表达缺失可引起细胞增殖、分化异常,进而诱发肿瘤[23-24]。本研究结果显示,治疗组治疗1、3个疗程后P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均高于治疗前(P<0.05),且高于对照组同期(P<0.05),说明联合扶正养阴散结方加减治疗后可提高P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA表达,增强对肿瘤的抑制作用,推测其原因与方中多种中药能调节微循环,改善细胞代谢、抑制肿瘤细胞增殖等有关。

本研究还发现,对照组治疗1、3个疗程后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平及KPS评分均低于治疗前(P<0.05),这与同步放化疗抗肿瘤治疗在杀伤肿瘤细胞的同时,也损伤了正常免疫细胞有关。治疗组治疗1、3个疗程后KPS评分较治疗前无明显变化(P>0.05),T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前(P<0.05),且高于对照组同期(P<0.05),同时治疗期间骨髓抑制的发生率低于对照组(P<0.05)。表明扶正养阴散结方能改善患者细胞免疫功能,不仅能改善患者体质,预防宫颈癌同步放化疗相关并发症,还能通过增强机体免疫功能而提高对宫颈癌癌细胞的杀伤效应,维持患者的生活质量,有利于提高患者同步放化疗的耐受性。考虑这与扶正养阴散结方方中黄芪、西洋参、麦冬、山药等均具有扶正固本的功效,从而可起到增加机体免疫力、升高白细胞、改善微循环、促进造血等作用。但可能因随访时间较短,2组生存率情况未见明显差异,后续仍需延长随访时间,进行进一步的观察统计。

综上所述,扶正养阴散结方加减联合同步放化疗治疗晚期宫颈癌疗效确切,可降低促癌基因表达,提高抑癌基因表达,改善患者的免疫功能和生活质量,减少骨髓抑制发生,值得临床借鉴参考。