丁苯酞对急性重症脑梗死患者凝血和神经功能的影响

郑国彬 徐 旭 袁朝明 李佩云*

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院重症医学科，云南 昆明，650032；2.云南省第三人民医院神经内科，云南 昆明，650011）

脑血管疾病是临床常见疾病，其中脑梗死在脑血管疾病中占比达70%，具有较高的致残率和致死率，对患者的生命及社会经济带来巨大不良影响[1]。急性脑梗死是一种突发性局灶性脑功能障碍，临床症状主要呈现为神经功能缺损，主要发病人群为老年人，尤其合并糖尿病、高血压等基础疾病的老年患者。有研究显示，在急性脑梗死的早期使脑组织供血尽早恢复能有效改善脑代谢，促使脑损伤恢复，同时恢复神经功能[2-3]。因此，在治疗急性重症脑梗死患者时保护神经功能尤其重要。丁苯酞属于神经保护剂的一种，对梗死部位血管具有扩张作用，为血管建立新的微循环促进其血液循环，以此起到保护神经元的作用[4]。脑梗死常用阿替普酶静脉溶栓治疗，对血管具有保护作用，对改善局部微循环具有重要意义。本研究对急性重症脑梗死患者给予丁苯酞联合阿替普酶静脉溶栓进行治疗，旨在为治疗急性重症脑梗死患者时的凝血功能以及神经功能的保护寻求更好的方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月—2022 年2 月中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院收治的80 例急性重症脑梗死患者作为研究对象，按治疗方法的不同将患者分为对照组和试验组，每组40 例。试验组男20 例，女20 例；年龄45～78 岁，平均年龄（62.1±5.9）岁；梗死部位：11 例患者为丘脑-基底节区，12 例患者为幕上脑叶，17 例患者为脑干。对照组男21例，女19 例；年龄46～78 岁，平均年龄（61.7±6.3）岁；梗死部位：10 例患者为丘脑-基底节区，12 例患者为幕上脑叶，18 例患者为脑干。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及其家属均签署了知情同意书，本研究得到了中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中有关急性重症脑梗死的诊断标准；②经头颅CT 等影像学诊断确诊为急性重症脑梗死；③首次发病；④NIHSS评分≥15 分。

排除标准：①合并其他恶性肿瘤、全身性感染疾病者；②中途退出或治疗期间死亡者；③对本次使用药物阿替普酶、丁苯酞存在严重过敏者；④合并脑出血者；⑤脑梗死转为颅内出血者；⑥心动过缓、病窦综合征者；⑦严重肝肾功能不全者；⑧凝血功能异常，有严重出血倾向者。

1.3 方法

患者入院后均给予常规检查以及抗血小板、脑细胞保护等常规治疗。

对照组和试验组均给予注射用阿替普酶（生产企业：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，国药准字S20020034，规格：50 mg/瓶）静脉溶栓治疗，根据患者体质量进行配药，0.9 mg/kg，配药剂量最大不可超过90 mg，其中10%采用静脉注射方式，1 min 内注射完毕，其余90%采用静脉微量泵入，1 h 内微量泵完。对患者进行颅脑CT 常规检查，检查患者凝血功能情况，确保治疗24 h 内无出血现象后，可给予患者阿司匹林片（生产企业：山东威高药业股份有限公司，国药准字H37021425，规格：0.3g/片），300 mg/d，口服，持续用药1 周后将阿司匹林片剂量降低至100 mg/d，并再用药1 周。试验组同时给予丁苯酞软胶囊（生产企业：石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格：0.1g/粒）治疗，空腹口服，2 粒/次，3 次/d，持续服药10 d。

1.4 观察指标

①两组疗效比较：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[6]进行评估，根据NIHSS 降低程度划分痊愈（降低＞90%），显效（降低46%～90%），有效（降低18%～45%），无效（降低＜18%），恶化（增加≥18%）。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。②神经功能比较：两组患者在治疗前、治疗后采用NIHSS 量表进行评分，总分45 分，评分结果与神经功能受损程度呈正比。③凝血功能比较：两组患者在治疗前、后清晨采集空腹静脉血5 mL，转速3 000 r/min，离心15 min 后取上清液备用，采用全自动凝血分析仪对纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）水平进行检测。④两组治疗期间不良反应比较：比较两组治疗期间出现困倦、牙龈出血、头晕、注射点出血等不良反应发生率。不良反应发生率=（困倦+牙龈出血+头晕+注射点出血）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

所有数据均使用SPSS 26.0 软件进行分析，计数资料（临床治疗效果、不良反应事件发生情况）以[n（%）]描述，行χ2检验；计量资料（心功能指标、炎性因子水平、肾功能指标）以（）描述，行t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较 [n（%）]

2.2 两组患者治疗前、后神经功能评估比较

治疗前，两组患者的神经功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的神经功能评分均明显低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前、后神经功能评估比较（，分）

表2 两组患者治疗前、后神经功能评估比较（，分）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3 两组患者治疗前、后凝血功能比较

治疗前，两组患者的FIB、TT、APTT、PT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组TT、APTT、PT 水平均高于治疗前和对照组，试验组FIB 水平低于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前、后凝血功能比较（）

表3 两组患者治疗前、后凝血功能比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.4 两组患者治疗期间不良反应情况比较

试验组总不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者治疗期间不良反应情况比较 [n（%）]

3 讨论

丁苯酞是我国自主研发的Ⅰ类新药，是一种新型脑组织保护剂，因其分子量较小，能快速经血脑屏障进入病灶，在脑组织缺氧后减缓其炎症反应速度，对神经细胞进行保护及修复，对脑梗死区域的血液循环给予改善，加快受损血管细胞再生，继而起到良好的保护作用，降低神经功能受损程度，同时安全性较好[7-8]。阿替普酶是一种抗血栓药物，可选择性地对血栓部位的纤溶酶原进行激活，加快血管中血小板活动，促进推动，改善微循环，静脉注射阿替普酶时可使鼻塞血管开通，恢复脑部供血，降低神经功能受损程度[9]。本研究结果显示，阿替普酶联合丁苯酞治疗的试验组的治疗总有效率高于单一使用阿替普酶的对照组总治疗有效率，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明两种药物联合治疗急性重症脑梗死患者的效果比单一药物治疗效果更显著，主要是丁苯酞对血管内皮生长因子具有促进作用，能抑制炎症反应，使钙离子浓度得到有效控制，继而对神经功能进行修复，延迟缺血脑细胞的凋亡，降低脑细胞受损，促进康复，提升治疗效果。同时发现试验组在治疗期间不良反应发生率为7.50%，对照组为12.50%，试验组的不良反应发生率虽然低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。说明两种药物联合治疗急性重症脑梗死不会增加不良反应发生率，安全性较高，可放心使用该两种药物。

临床中将丁苯酞广泛应用于血管性痴呆患者的记忆功能、脑保护改善中[10]。而丁苯酞在治疗急性脑梗死中也取得了较好的疗效，同时，在文献中再次明确丁苯酞在改善神经功能方面有显著效果[11-12]。而阿替普酶在治疗脑梗死患者脑组织因缺血导致的坏死、炎症反应、氧化应激时的效果甚微，且溶栓后还很有可能会发生再灌注损伤[13]。因此，在给予急性脑梗死患者阿替普酶治疗时联合神经保护剂的意义重大。临床中在治疗急性脑梗死中多采用阿替普酶联合丁苯酞进行治疗，且研究结果发现阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死能有效改善患者神经功能缺损，提高临床治疗效果，促进患者康复[14-15]。本研究结果显示，两组患者经治疗后，神经功能较治疗前得到明显改善，且试验组的评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明阿替普酶在治疗急性重症脑梗死患者时对患者血管进行扩张的作用一般，而联合丁苯酞进行治疗时，不仅对患者脑梗死面积能有效控制，而且可控制氧自由基释放，从而改善血流动力学和血管储备功能，且在溶栓后使用丁苯酞能有效使降钙素原、CRP、血小板活化因子水平，进一步修复和重建神经功能，提高溶栓效率[16-17]。治疗后，对照组FIB、TT、APTT、PT 水平与治疗前的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组TT、APTT、PT 水平均高于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组FIB 水平低于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明两种药物联合治疗急性重症脑梗死能有效调节患者的凝血功能，使凝血功能达到一个相对适宜的阶段，这一研究结果与穆永芳等[18]研究结果一致。这是因为当患者发生脑梗死时，其机体凝血功能出现异常，凝血系统的平衡被打破，同时纤溶系统平衡也无法继续维持，而破裂斑块使血管堵塞出现血栓，危及患者生命。当患者使用了阿替普酶后，阿替普酶注射到静脉中使血液黏稠性降低，继而推动血液运动使其凝固性下降，丁苯酞则能抑制谷氨酸释放，并降低细胞内钙浓度和花生四烯酸含量来促使抗氧化酶活性增加，同时对自由基的生成起到抑制作用，控制血小板活性，对机体的高凝状态进行改善，继而发挥抗血栓作用以及抗血小板聚集作用。另外，丁苯酞对机体中产生的毒素有清除作用，对患者的脑细胞起到保护作用，联合用药有助于血流灌注，加快病情恢复，最终达到改善血凝功能，同时也证实了两种药物联合治疗的显著疗效[19]。

综上所述，丁苯酞联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性重症脑梗死患者的疗效显著，安全性高，能有效改善患者凝血功能，促进神经功能修复及重建，值得临床应用。