刘三海,陈靓,金若珏,叶小丹,胡倩倩,朱小区
温州市中医院,浙江 温州 325000
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指排除酒精和其他明确的损肝因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。近年来,随着人们饮食结构和生活方式的改变,本病的发病率在我国呈上升趋势[1]。当前临床主要采用抗氧化应激、抗炎、调节脂质代谢等方法进行治疗。多烯磷脂酰胆碱为抗氧化应激类药物,能抗脂质过氧化,抑制肝细胞凋亡,调节脂质代谢,保护肝功能。但由于NAFLD 发病机制复杂,涉及众多通路,与代谢性疾病密切相关,多烯磷脂酰胆碱虽具有一定疗效,但其长期疗效和安全性有待进一步研究[2]。NAFLD 归属于中医学胁痛、积聚等范畴,中医学认为,在先天禀赋不足、情志不畅、过食肥甘厚味等病因的作用下,肝失疏泄,脾失健运,水湿代谢异常,造成痰瘀互结。本病病位在肝,与脾、胃、肾关系密切,为本虚标实之证,本虚为肝、脾、肾等脏腑亏虚,标实为湿热、痰瘀等积聚[3]。痰湿内阻证是本病的常见证型,治疗当以健脾益气、化痰祛湿为基本原则。脂肝合剂是温州市中医院在五苓散基础上研发的院内协定方,具有健脾益气、化痰祛湿功效,在多种肝脏疾病的治疗中取得了一定效果。本研究观察脂肝合剂联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗痰湿内阻型NAFLD 的临床疗效,报道如下。
1.1 诊断标准参照《非酒精性脂肪肝诊断标准(草案)》[4]制定。具备下列第1~5 项和第6 或第7 项中的任意1 项即可确诊。①无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)。②排除病毒性肝炎、全胃肠外营养、药物性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病。③除原发病临床表现外,可有乏力、肝区隐痛、肝脾肿大等表现。④有肥胖、2 型糖尿病(T2DM)、高脂血症等易患因素。⑤血清转氨酶、谷氨酰转肽酶(GGT)水平升高,以谷丙转氨酶(ALT)增加为主。⑥B 超检查提示:肝区近场弥漫性点状高回声,回声强度高于脾脏和肾脏,少数表现为灶性高回声;远场回声衰减,光点稀疏;肝内管道结构显示不清;肝脏轻度或中度肿大,肝前缘变钝。CT 检查提示:肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT 比值≤1。⑦病理改变主要为大泡性或伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。
1.2 辨证标准参考《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见(2017 年)》[5]辨为痰湿内阻型。主症:形体肥胖,右胁疼痛或胀闷,周身困重,神疲乏力;次症:胸脘痞闷,头晕恶心,食欲不振;舌脉象:舌淡红、苔白腻,脉弦滑。
1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准;年龄>18 岁;脂肪肝分级1~2 级(1 级:5%~33%肝细胞脂肪变;2 级:34%~66%肝细胞脂肪变);参与研究前1 个月内未服用其他本病相关药物进行治疗;患者签署知情同意书。
1.4 排除标准合并严重心脑血管疾病;合并肝纤维化;妊娠期及哺乳期妇女;合并严重糖尿病;合并精神障碍,无法正常沟通。
1.5 剔除标准治疗过程中病情持续加重;治疗过程中罹患其他疾病,需中止治疗,如恶性肿瘤、骨折、中风等;未能严格遵医嘱用药,或擅自使用其他药物治疗。
1.6 一般资料选取2021 年1—12 月在温州市中医院治疗的76 例痰湿内阻型NAFLD 患者,按随机数字表法分为对照组与治疗组各38 例。对照组1 例因擅自服药剔除,治疗组1 例因擅自服药剔除,3 例因未严格遵医嘱用药剔除,最终纳入对照组37 例、治疗组34 例。对照组男20 例,女17 例;年龄37~60 岁,平均(48.46±5.45)岁;病程1~4 年,平均(1.62±1.14)年;脂肪肝分级:1 级27 例,2 级10 例。治疗组男18 例,女16 例;年龄35~59 岁,平均(46.74±6.22)岁;病程1~5 年,平均(1.74±1.50)年;脂肪肝分级:1 级20 例,2 级14 例。2 组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经温州市中医院医学伦理委员会审批(审批号WTCM-KT-2020059)。
2 组均给予饮食控制加适量锻炼。进行低脂饮食,控制每天糖分及热量摄入,多食用绿色蔬菜,叮嘱患者进行中强度有氧运动,如慢跑、快走等,每天运动45~60 min,每周运动次数≥5 次,为患者建立治疗康复微信群,每天监督其完成打卡。
2.1 对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊[赛诺菲(北京)制药有限公司,国药准字H20059010,规格:228 mg/粒]口服治疗,每次2 粒,每天3 次,治疗8 周。
2.2 治疗组在对照组基础上加用脂肝合剂治疗。处方:瓜蒌皮、茯苓、黄芪、车前子各15 g,苍术(麸炒)12 g,猪苓、白术、泽泻各10 g,桂枝、巴戟天各6 g,生甘草5 g。药物由温州市中医院中药房统一煎煮,每剂取药汁200 mL,每天2 次分服,每次100 mL。每2 周复查调整处方,治疗8 周。
3.1 观察指标①临床疗效。②中医证候积分。参照《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见(2017 年)》[5],主症计为0 分(无症状)、2 分(轻度)、4 分(中度)、6 分(重度),次症计为0 分(无症状)、1 分(轻度)、2 分(中度)、3 分(重度),舌脉象不计分。总分0~33 分,分数越低表示症状越轻。③肝功能指标。使用酶联免疫吸附试验法测定血清ALT、谷草转氨酶(AST)、GGT 水平。④血脂指标。使用酶联免疫吸附试验法测定血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平。⑤肝脏脂肪含量、影像学变化。治疗前后,采用肝脏瞬时弹性记录仪对肝脏脂肪含量进行定量检测,即检测受控衰减参数(CAP)。治疗前后测定肝/脾CT 比值。
3.2 统计学方法采用SPSS21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差()表示,组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验;计数资料以百分比(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。
4.1 疗效标准治疗8 周后,参照《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见(2017 年)》[5]制定。痊愈:症状、体征消失或基本消失,中医证候积分减少≥95%;显效:症状、体征明显改善,中医证候积分减少70%~94%;有效:症状、体征好转,中医证候积分减少30%~69%;无效:未达到上述标准。
4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后,治疗组总有效率91.18%,高于对照组72.97%,差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 2 组临床疗效比较 例(%)
4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表2。治疗前,2 组中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组中医证候积分均较治疗前降低,治疗组中医证候积分低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。
表2 2 组治疗前后中医证候积分比较()分
表2 2 组治疗前后中医证候积分比较()分
注:①与本组治疗前比较,P<0.05
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4.4 2 组治疗前后血清ALT、AST、GGT 水平比较见表3。治疗前,2 组血清ALT、AST、GGT 水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组血清ALT、AST、GGT 水平均较治疗前降低,治疗组血清ALT、AST、GGT 水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。
表3 2 组治疗前后血清ALT、AST、GGT 水平比较()U/L
表3 2 组治疗前后血清ALT、AST、GGT 水平比较()U/L
注:①与本组治疗前比较,P<0.05
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4.5 2 组治疗前后血清TG、TC 水平比较见表4。治疗前,2 组血清TG、TC 水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组血清TG、TC 水平均较治疗前降低,治疗组血清TG、TC 水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。
表4 2 组治疗前后血清TG、TC 水平比较() mmol/L
表4 2 组治疗前后血清TG、TC 水平比较() mmol/L
注:①与本组治疗前比较,P<0.05
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4.6 2 组治疗前后CAP、肝/脾CT 比值比较见表5。治疗前,2 组CAP、肝/脾CT 比值比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组CAP 均较治疗前降低,肝/脾CT 比值均较治疗前升高,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗组CAP 低于对照组,肝/脾CT 比值高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。
表5 2 组治疗前后CAP、肝/脾CT 比值比较()
表5 2 组治疗前后CAP、肝/脾CT 比值比较()
注:①与本组治疗前比较,P<0.05
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NAFLD 是一种导致机体能量稳态失衡的肝病,临床患病率较高[6]。肝细胞内脂肪堆积过多导致脂肪的代谢功能减弱,肝细胞发生脂肪变,可发展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌[7-8]。多烯磷脂酰胆碱胶囊的有效成分多聚乙酰卵磷脂是细胞膜的重要成分,其进入细胞膜后,可替代细胞膜受损的部位,促进肝细胞修复和再生。多聚乙酰卵磷脂还可避免线粒体氧化磷酸化,减少肝细胞死亡,能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的摄取,促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)向HDL-C 转换,调节脂质代谢,起到保护肝脏的作用[9-10]。
NAFLD 归属于中医学胁痛、积聚等范畴。中医学认为,在起居无常、饮食不节、劳逸失度、外感六淫等致病因素的作用下,脾失健运,中焦气机郁滞,津液输布异常,水湿凝聚,日久湿聚成痰,痰气交阻,形成水湿、痰饮等病理产物,终致痰湿内阻。治疗当以健脾益气、化痰祛湿为基本原则。脂肝合剂是在五苓散基础上化裁而来。五苓散原方中5 味药物均有利水功效,方中泽泻甘淡而寒,可淡渗水湿;茯苓、猪苓健脾渗湿,可增强淡渗利水之功;白术燥湿健脾;桂枝助阳化气,可助茯苓化气利水。加麸炒苍术燥湿健脾,湿气除则脾气健,以助运化痰湿;加车前子利尿消肿,瓜蒌皮清热化痰,以祛实邪,又防痰湿化热;加巴戟天温补肾阳,黄芪补气健脾,分补先天、后天之本;加生甘草补中缓急,调和诸药。全方合用,可使下焦通利,中焦健运,上焦得阳气蒸腾而通畅,既可祛湿化痰,又可补脾益肾,标本兼顾。药理学研究显示:茯苓、白术的有效成分可以减少脂肪堆积,抑制肝脏和脂肪组织中脂肪酸合成酶,减少肝脏中脂肪和TG 含量,促进脂代谢,发挥治疗NAFLD 的作用[11]。猪苓的有效成分猪苓多糖可调节糖代谢相关酶活性,具有降血糖、降血脂等作用[12]。泽泻提取物可以降低NAFLD 大鼠血清ALT、AST、TC 水平,有效抑制脂肪变性肝细胞的内质网应激反应,改善肝功能[13]。
本研究结果显示,治疗后,治疗组总有效率高于对照组(P<0.05),中医证候积分低于对照组(P<0.05)。说明脂肝合剂联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗痰湿内阻型NAFLD 的临床疗效较好,可有效改善临床症状。治疗后,治疗组血清ALT、AST、GGT 水平均低于对照组(P<0.05)。说明脂肝合剂在改善肝功能、缓解病情等方面优势显著。血脂异常与NAFLD的发生密切相关,防止血脂水平升高是预防和控制NAFLD 发生的有效措施[14]。治疗后,治疗组血清TG、TC 水平均低于对照组(P<0.05)。说明脂肝合剂可有效改善血脂指标。研究发现,腹部总脂肪、内脏脂肪、腹壁脂肪面积和NAFLD 具有相关性,肝/脾CT 比值越低表示肝细胞受损越严重[15]。治疗后,治疗组CAP 低于对照组(P<0.05),肝/脾CT 比值高于对照组(P<0.05)。说明脂肝合剂可减少肝脏脂肪堆积,降低肝脏脂肪变性的程度。
综上,脂肝合剂联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗痰湿内阻型NAFLD 可提高临床疗效,改善临床症状,调节肝功能和血脂水平,降低肝脏脂肪变性程度,值得临床推广和应用。