红花逍遥片治疗肝郁肾虚血瘀型卵巢早衰临床研究*

万云慧 王慧民△

卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)是指女性在40岁以前发生的卵巢功能衰竭,以卵巢储备加速枯竭,残余卵泡数量减少为主要特征,伴有促卵泡生成素(FSH)水平的上升、雌激素水平的下降以及生殖器官的萎缩等病理表现[1],为临床常见的妇科疾病之一,中国发病率为0.9%～1.2%[2]。近几年来,POF呈现出逐年增加的发病趋势,而且越来越年轻化[3]。当代医学治疗POF常用的是激素替代疗法,这种疗法虽然有一定效果,但效果并非理想,而且存在停药之后很容易复发的情况,长期使用可能会使子宫内膜癌及卵巢癌等疾病的发病风险升高[4]。近年来,中医药在POF治疗上已见成效。中成药红花逍遥片具有舒肝理气、健脾散郁、活血化瘀、散结通络、补益气血等功效[5]。本研究对肝郁肾虚血瘀型POF患者给予红花逍遥片干预,并观察其临床疗效,现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2021年9月—2022年6月就诊于江西省妇幼保健院中医科门诊的60例POF肝郁肾虚血瘀证患者随机分为试验组30例和对照组30例。2组患者在年龄和病程方面比较, 差异没有统计学意义 (P>0.05)。见表1。此次研究方案已经通过医院的医学伦理委员会审核, 所有患者均已知情同意并签署了知情同意书。

表1 2组患者一般资料比较 (例,

1.2 病例筛选标准

1.2.1 诊断标准西医诊断参照《妇产科学》POF诊断标准[6]。①年龄<40岁。②临床表现为月经量少甚至闭经,或月经周期推后甚至紊乱,或不孕;可伴有腰膝酸软、烦躁易怒、神疲体倦等类似围绝经期的症状。③血清学检测:月经周期第2～3天抽血查FSH≥40 IU/ L,且连续检测2次(间隔时间为1个月以上)。中医证候诊断参照《卵巢早衰的中医药防治》[7]中卵巢早衰肝郁肾虚血瘀型诊断标准。主要症状为情绪低落,郁闷不乐,月经停闭,婚后久久不孕,倦怠乏力,腰膝酸软,头晕耳鸣,舌质黯淡苔薄,脉弦尺脉无力。

1.2.2 纳入与排除标准纳入标准:①符合POF的中西医诊断标准者,年龄≥18岁且<40岁的女性;②自愿接受试验,并且自愿签署知情同意书。排除标准:①由于放疗、化疗或由于卵巢(单侧或双侧)切除等引起的POF者;②合并有乳腺恶性肿瘤或者合并其他生殖器官器质性病变者;③合并非常严重的内外科疾病者;④最近3个月内有使用过性激素、针灸或影响观察结果的治疗药物或方法者;⑤染色体核型不正常者;⑥不能够按照规定服药,无法判断其疗效者,或者资料记录不全等影响疗效判断者。

1.2.3 脱落及剔除标准①研究过程中,中途脱落、失访或退出者;②治疗过程中出现了非常严重的不良反应者;③治疗过程中使用了影响此次观察结果的药物或方法者。

1.3 治疗方法试验组入组后第1个月经周期第1天开始口服红花逍遥片(江西普正制药有限公司,国药准字 Z20080299,规格:0.39 g/片),4片/次,3次/d,连服3个月;对照组入组后第1个月经周期第1天开始口服坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司,国药准字 Z20000083,规格:0.5 g/粒)4粒/次,3次/d,连服3个月。2组均饭后30 min口服。

1.4 观察指标对于月经比较规律的患者,分别于入组后第1个月经周期和停止治疗后的第1个月经周期的第2～4天观察所有指标;月经不规律的患者,当B超提示子宫内膜≤5 mm,双侧卵巢没有> 1 cm的卵泡时观察所有指标。①血清激素指标:采用电化学发光法检测FSH、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)水平。②超声观察双侧卵巢窦卵泡数(AFC)。③中医证候积分:参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8],并结合患者的临床症状,分别予以填写中医证候积分表。见表2。④中医症状疗效:参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关月经不调症状分级量化指标与《中医妇科学》[9]。

表2 中医证候积分表

1.5 疗效判定标准计算公式:疗效指数(N)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%;①无效:干预后患者的月经经量、周期、经期及其他临床症状与干预前比较无改善甚或加重,N<30%;②有效:干预后患者的月经经量、周期、经期较治疗前改善,其他临床症状较干预前减轻,30%≤N<70%;③显效:干预后患者的月经经量、周期、经期基本正常,其他临床症状消失或较干预前减轻,70%≤N<95%;④痊愈:干预后患者的月经周期恢复正常,经量、经期均正常,其他临床症状消失,N≥95%,或妊娠者。

2 结果

2.1 血清激素水平干预前,2组患者FSH、LH、E2、AMH水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。干预后,2组患者的FSH、LH水平均较干预前降低,E2、AMH水平均较干预前升高,差异有统计学意义(P<0.05);且试验组E2水平比对照组升高,差异有统计学意义(P<0.05);干预后,2组FSH、LH、AMH水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者血清激素水平比较 (例,

2.2 AFC干预前,2组AFC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。干预后,2组AFC均比治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者AFC比较 (个,

2.3 中医证候积分干预前,2组患者各症状评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。干预后,2组患者症状评分均低于干预前,差异有统计学意义(P<0.05);且试验组情绪低落及郁闷不舒症状评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者中医证候评分比较 (分,

2.4 中医症状疗效2组患者中医症状疗效比较,总有效率均为93.33%,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者中医症状疗效比较 (例,%)

3 讨论

中国POF患者的发病率呈现出了逐年增加的趋势,POF非常严重地影响了女性(尤其处于育龄期女性)的正常生殖和内分泌功能。POF不仅严重影响了患者的身体健康,而且明显加重了患者的心理负担。目前认为POF的发病机制繁多[10,11],其中以免疫、遗传、环境等因素多见[12,13]。当代医学对于POF的治疗,国内外还是以激素替代治疗为主,虽然激素替代治疗能升高POF患者血清的激素水平,改善一部分POF患者的临床症状,但是长期的激素治疗会增加不良反应发生率,而且停药后又容易复发。中药在治疗POF方面具有独特的优势,不仅可以改善POF患者的临床症状,而且可以减少不良反应的发生风险。

中医学没有POF的病名,《黄帝内经》曰:“能知七损八益,则二者可调,不知用此,早衰之节也。年四十,而阴气自半也,起居衰矣”。第一次提出“早衰”这个词,而且把发病的年龄界定于40岁之前。《黄帝内经》云:“女子不月”,《金匮要略方论》云:“至期不来”“女子不孕”,《傅青主女科》云:“女子七七而天癸绝,有年未至七七而经水先断者”。从疾病特点来看,POF属于古医藉记载的“血枯、经闭、年未老经水断、闭经、不孕、绝经前后诸证”等范畴[8]。女子易“性拗偏急,愤怒妒忌”,加之如今女性社会地位的提高,女性面临更多的工作任务和挑战,来自家庭和社会的各种压力往往更容易引起女性出现不良的情绪,长期不良情绪的积压很容易导致肝郁气结,肝失条达,胞脉气血阻滞,卵巢气血运行不利而致卵巢功能的衰退。肝为肾之子,子病及母而致肾虚甚至导致POF。POF又可以引起女性情绪的变化,导致精神抑郁、焦虑,从而因病致郁,使肝失条达。如《丹溪心法·六郁》所云:“气血冲和,百病不生,一有怫郁,诸病生焉。故人身之病,多生于气”。如此恶性循环,使病情更为严重。因此,肝郁肾虚血瘀证为目前POF比较常见的证型。

红花逍遥片由竹叶柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、红花、皂角刺、薄荷等组成,方中君药以竹叶柴胡疏肝解郁;臣药以当归、白芍养血柔肝,白术、茯苓健脾去湿;佐药以甘草益气补中、缓肝之急,红花活血通经、皂角刺消肿排脓,薄荷助竹叶柴胡疏肝郁而生之热。全方的配伍共达疏肝健脾、活血化瘀、补益气血之功效[14]。现代医家研究证实红花逍遥片对改善POF患者症状显著。如王娟[15]的研究结果示,红花逍遥片可以降低围绝经期患者血清 FSH,LH 含量,升高血清E2含量,明显改善患者的围绝经期症状。吕梅[16]的临床研究结果显示,红花逍遥片联合谷维素可以降低更年期综合征患者FSH、LH 水平,升高血E2水平,降低植物神经平衡指数与植物神经状态异常率。本研究结果显示,红花逍遥片和坤泰胶囊都可以使POF患者血清FSH、LH水平降低,血清E2、AMH水平升高,AFC数量增多,使POF患者的卵巢功能得到改善,效果与坤泰胶囊相当。在改善中医证候方面,红花逍遥片和坤泰胶囊都可以改善患者情绪低落、郁闷不舒、头晕耳鸣、腰膝酸软的症状,而红花逍遥片在改善患者情绪低落、郁闷不舒的症状方面明显优于坤泰胶囊,在改善头晕耳鸣及腰膝酸软症状方面效果与坤泰胶囊相当。

综上所述,红花逍遥片不仅可以改善肝郁肾虚型POF患者卵巢功能,而且可以明显改善其中医临床症状,值得在临床上推广。但红花逍遥片改善POF患者卵巢功能的具体作用机制尚不明确,需要进一步的基础研究。