依托泊苷软胶囊的制备工艺及质量研究

周 晔，胡 静，孙文奇，高 芳，吴子鑫

（江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏 连云港 222047）

依托泊苷软胶囊是一种常用的抗肿瘤药物剂型，已广泛应用于治疗急性白血病、睾丸癌和小细胞肺癌等恶性肿瘤，尽管依托泊苷在临床上常以静脉给药的方式使用，但口服给药在一定程度上被认为具有提高疗效和便捷性的潜力。然而，依托泊苷的口服制剂面临着一些挑战，包括其低生物利用度和在酸性环境中易分解为无活性产物的问题。因此，研究依托泊苷软胶囊的制备工艺及质量成为一个重要的课题，旨在改善其口服制剂的生物利用度和稳定性，制备工艺的优化可以通过调整胶囊外壳材料、填充剂、溶剂和封闭方法等来实现，以提高依托泊苷的溶解度和稳定性。同时，对依托泊苷软胶囊的质量研究可以评估其药物含量、稳定性、溶解度和体外释放特性等关键指标，确保制剂的质量符合相关的法规和标准。

本文研究了依托泊苷软胶囊的制备工艺及质量测试，探索提高其口服制剂的生物利用度和质量提升的可能途径。通过合理的工艺优化和质量控制，为依托泊苷软胶囊的研究和开发提供有益的参考和指导，从而为临床治疗提供更安全、有效和方便的药物选择。

1 实验原料与仪器

依托泊苷是一种半合成鬼白毒素衍生物，属于一类广谱抗肿瘤药物。软胶囊是一种药物剂型，由一个外壳和一个内部液体或半固体填充物组成，它常用于口服给药，可以容纳不同类型的药物。

1）原料准备

依托泊苷原料：获得符合规定纯度和质量标准的依托泊苷原料，并进行检验和验证。

辅料：准备所需的辅料，如填充剂、稳定剂等，确保其符合相关的药典要求。

2）仪器准备

高效液相色谱仪（HP-1050型）：确保高效液相色谱仪的正常运行状态，并进行系统的校准和验证。

紫外检测器（HP-1050 UWD 型）：准备合适的紫外检测器，确保其正常工作并校准波长。

数据处理系统（HPLC 2D Chemstation Rev A 02.04型）：准备相应的数据处理系统，用于对实验数据进行记录和处理。

2 依托泊苷软胶囊的制备工艺

制备工艺指的是将药物原料转化为特定剂型的过程。在依托泊苷软胶囊的制备工艺中，涉及原料准备、胶囊外壳的制备、软胶囊内填充液的制备和封闭等步骤。

2.1 胶囊外壳的制备

在胶囊外壳的制备过程中，确保所选择的胶囊外壳材料符合药典要求和制剂规范。制备胶囊外壳时要严格按照制剂配方和操作规程进行操作，确保制备的胶囊外壳的质量和一致性。首先，根据制剂要求和药物特性，选择适合的胶囊外壳材料。常见的胶囊外壳材料包括明胶和植物性胶囊，根据制剂配方，准备所需的胶囊外壳材料。对于明胶胶囊，通常需要将明胶浸泡在水中进行膨胀和溶解。对于植物性胶囊，可以直接使用所提供的植物性胶囊外壳。根据制剂要求和所选的胶囊外壳材料，使用胶囊填充机或其他适当的设备制备胶囊外壳，这通常涉及将适量的胶囊外壳材料填充到胶囊外壳的半球形腔中，并使用适当的方法将其封闭。对制备的胶囊外壳进行质量控制，包括外观检查、尺寸检查和质量评估等，确保胶囊外壳的质量符合相关的药典要求和制剂规范。

2.2 软胶囊内填充液的制备和封闭

（1）填充液配方设计：根据制剂要求和所需的剂量，设计软胶囊内填充液的配方。涉及选择适当的溶剂、辅料和稳定剂，以确保药物的溶解度、稳定性和适当的释放特性。

主要成分：依托泊苷（图1），每个依托泊苷胶囊中含依托泊苷25 mg；添加物聚乙二醇，对羟基甲酸乙酯及对羟基苯甲酸丙酯。化学名称：（-）（5R，5Ar，8Ar，9s）-9-[[4，6，-O-（R）- 亚乙基-D- 吡喃葡萄酰]氧代]-5，8，8a，9-四氢-5-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯）呋喃[3’，4’；6，7]萘并[2，3-d]-1，3-二氧代-6（5aH）-酮。其分子式为C29H32O13，分子量为588.57。

图1 依托泊苷的结构式

（2）准备填充液：按照配方要求和操作规程，准备软胶囊内的填充液。包括准确称量和混合所需的原料，以确保配方的准确性和一致性。

（3）填充软胶囊：使用适当的设备，将准备好的填充液注入软胶囊的胶囊外壳中。可以通过自动化的软胶囊填充机或手动操作来完成，确保填充液的注入量准确，并避免产生气泡或其他污染。

（4）封闭软胶囊：使用适当的封闭方法，将软胶囊的胶囊外壳进行封闭。可以通过热封或其他适当的封闭方法来实现，确保软胶囊封闭完整，并能有效保护填充液免受外界环境的影响。

3 依托泊苷软胶囊的质量研究

3.1 质量分析

溶解度研究是依托泊苷软胶囊质量评价的一个重要方面，溶解度研究评估了依托泊苷在给定条件下的溶解性能，以确定其在体内的可溶解性和有效性。选择适当的溶解度测试方法，常用的方法包括体外溶解度测试和溶解度曲线测定等，准备一定数量的依托泊苷软胶囊样品，并按照指定条件进行预处理，包括粉碎或溶解样品。将样品置于指定溶剂中，并以适当的温度和搅拌速度进行溶解度测试，确保测试条件符合规定的方法要求，在一定时间内，取样进行分析。分析可以使用高效液相色谱仪、紫外可见分光光度计或其他合适的分析方法，分析样品中依托泊苷的溶解度，对溶解度测试结果进行解释和评估，比较不同样品和条件下的溶解度结果，考虑因素如溶剂选择、pH、温度等对溶解度的影响。

表1 不同因素对溶解度的影响

3.2 体外释放研究

3.2.1 实验概述

体外释放研究是依托泊苷软胶囊质量评价的另一个重要方面。体外释放研究旨在模拟依托泊苷在体内的释放行为，评估药物从软胶囊中的释放速度和特征，有助于评估药物在体内的释放特性和生物利用度，以确定制剂的性能和效果。

（1）设计释放实验：确定适当的体外释放实验设计。包括选择适当的释放介质、释放条件和实验时间点等。

（2）样品制备：准备一定数量的依托泊苷软胶囊样品，并确保样品的质量和一致性。如果需要，可以粉碎或溶解样品。

（3）释放实验：将软胶囊样品置于释放介质中，如溶液、缓冲液或模拟生理液中。根据预定的释放条件，进行体外释放实验，如恒速搅拌或使用释放装置。

（4）取样和分析：在不同时间点取样进行分析。可以使用高效液相色谱仪、紫外可见分光光度计或其他合适的分析方法，对样品中的依托泊苷进行定量分析。

（5）数据解释：对释放实验结果进行解释和评估。绘制药物的释放曲线，并分析释放速率和释放特征，考虑因素如释放介质、pH、温度等对药物释放的影响。

3.2.2 实验方案

将依托泊苷软胶囊和注射液分别置于丙酮溶剂、pH 为7.5、温度36℃的测试环境中。根据药物的药代动力学特性，可以选择多个时间点，给药前、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h 等。在每个测试时间点后，采集实验样品，确保采样过程符合伦理和安全要求，并记录采样时间。对采集的样品进行药物浓度分析。使用合适的分析方法，高效液相色谱法（HPLC）结合紫外检测器，对样品进行浓度测定。计算每个时间点的浓度，记录制药物浓度-时间结果。通过分析数据，评估依托泊苷软胶囊在不同时间点的药物浓度变化和药代动力学参数。

3.2.3 实验结果

药物浓度-时间结果见表2。

表2 药物浓度随时间变化情况

从表2看出，释放前（0 h）的药物浓度为0，即尚未开始给药。在0.5 h 后，药物浓度上升至2 μg/mL，并在1 h 内保持相对稳定。在2 h 和4 h 后，药物浓度进一步增加，分别达到4.7 μg/mL 和1.6 μg/mL。在8 h后，药物浓度下降至0.8 μg/mL。

注射液给药前（0 h）的药物浓度为0，即尚未开始给药。在0.5 h 后，药物浓度显著增加至7 μg/mL，并在1 h 内持续增加。在2 h 和4 h 后，药物浓度逐渐下降，分别为9.2 μg/mL 和6.8 μg/mL。在8 h 后，药物浓度降至2.3 μg/mL。

3.3 储存条件和注意事项

依托泊苷软胶囊的储存条件和注意事项对于保障制剂的质量和稳定性至关重要。

（1）温湿度：依托泊苷软胶囊应储存在推荐的温湿度范围内。一般来说，常规的储存温度是在室温（15～25℃）。避免将药物暴露在极端高温或低温环境中。保持适度的湿度，避免湿度过高或过低的环境。

（2）光线：避免直接阳光暴晒。阳光中的紫外线可能会降解药物的稳定性。

（3）包装：保持软胶囊的原始包装完好无损。密封的包装有助于防止湿气和外部污染进入。

（4）储存：药物的储存环境应该干燥、清洁，并远离有害物质和异味。遵循药品标签上所建议的储存期限，不要使用过期的药物。

（5）避免震动：避免剧烈震动或撞击，以防止软胶囊破裂或药物结构受损。

4 结论

对依托泊苷软胶囊的制备工艺和质量进行了详细研究，通过对制备工艺的优化和质量评价多个指标的研究，对依托泊苷软胶囊的性能和质量进行了深入了解。研究结果表明，制备工艺参数对制剂的质量和性能有重要影响。在药物含量分析、稳定性研究、溶解度研究及体外释放研究中，发现了一系列关键指标和结果，这对依托泊苷软胶囊的质量控制和临床应用具有重要意义。该研究为依托泊苷软胶囊的制备工艺和质量控制提供了有力的支持和依据，为进一步的研究和临床应用奠定了基础。