钆塞酸二钠增强MRI 评估肝硬化患者肝功能的研究进展

张岩，冯汉，宋梦晨，曹国洪*

1.树兰（杭州）医院，浙江 杭州 310000；2.杭州市萧山区第一人民医院，浙江 杭州 310000；*通信作者 曹国洪caoguohong@163.com

钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）是一种肝细胞特异性磁共振造影剂，可通过肝细胞上的阴离子转运蛋白促使其向肝细胞内转运，并通过位于毛细胆管膜上的腺苷三磷酸依赖性多重耐药蛋白-2经胆道排泄[1-3]。肝硬化时，肝细胞不同程度地变性、坏死，纤维组织增生及假小叶形成，正常肝细胞减少且肝功能受损，肝细胞膜上的阴离子转运蛋白表达数量下调，因此Gd-EOB-DTPA摄取减少，在肝胆特异期表现为强化程度相对减弱，这也是其评估肝功能的理论基础。本文拟对Gd-EOB-DTPA增强MRI检查评估肝功能的方法进行综述，探讨其评估肝硬化患者肝功能的可行性。

1 T1 加权基础上评估肝功能

1.1 对比肝胆特异期信号强度差异 Eiras-Araújo等[4]分别计算增强前后抑脂T1加权图像上肝脏的平均信号强度（SIpre、SIpost），计算肝脏相对增强指数，评估相对增强指数与肝功能分级（Child-Pugh评分）、肝功能评分及吲哚菁绿15 min清除率的相关性，结果显示相对增强指数与肝功能生物指标有很好的相关性，肝功能越差，相对增强指数越低。因此，通过Gd-EOBDTPA增强MRI检查计算相对增强指数可以量化肝硬化患者肝功能。

Yang等[5]引入脾脏和门静脉作为参照，分析经Gd-EOB-DTPA增强MRI检查的正常人或不同肝功能分级（Child A～C）受试者注射Gd-EOB-DTPA 15 min后的肝实质SI、门静脉SI、脾SI、肝-门静脉对比率、肝-脾对比率、门静脉-脾对比率的差异，并定量分析肝功能评分与MRI数据的相关性，结果显示各组间肝实质SI、肝-门静脉对比率和肝-脾对比率有显著差异，肝功能分级越高，以上数值逐渐降低；肝-门静脉对比率与Child-Pugh评分、肝功能评分的相关性强于肝-脾对比率与肝实质SI的相关性。因此，这些MRI数据可作为评估肝功能的影像学指标，且可以区分肝硬化的严重程度。此外，Öcal等[6]研究显示肝胆期肝与脾信号强度比（肝脾比）与生化实验室参数、肝功能相关临床表现、肝功能分级系统（Child-Pugh、白蛋白-胆红素）的相关性，结果显示肝脾比与白蛋白、血小板计数呈显著正相关；肝脾比与总胆红素、谷草转氨酶呈负相关。腹水和静脉曲张的存在与肝脾比显著降低有关，白蛋白-胆红素1级患者的肝脾比显著高于2级患者；Child-Pugh A组肝脾比显著高于Child-Pugh B组。因此，肝胆期肝脏增强与肝功能的生物标志物密切相关，也与肝硬化临床表现的严重程度相关。

1.2 时间-信号强度曲线 Huh等[7]首先建立不同程度的肝纤维化大鼠模型，给药8周后进行Gd-EOBDTPA增强MRI检查，在感兴趣区记录肝脏SI，重建每个感兴趣区的时间-信号强度曲线，并根据时间-信号强度曲线通过积分计算3 min（iAUC-3）和15 min（iAUC-15）的初始曲线下面积（iAUC），分析各组iAUC与大鼠肝纤维化面积的相关性，结果显示iAUC-15、iAUC-3均与大鼠肝纤维化面积呈高度相关。因此，应用时间-信号曲线下面积可以反映肝脏功能。尽管这是动物实验得出的结论，但这种研究方法在肝胆多期扫描评估肝硬化患者肝功能的研究中值得借鉴。

1.3 T1弛豫时间 Li等[8]按正常组和不同肝功能分级（Child-Pugh）分组，分别在注射Gd-EOB-DTPA前后进行T1-mapping扫描，对比分析各组在不同时间节点的T1弛豫时间、T1弛豫时间降低率、T1弛豫率增加（ΔR1），结果显示注射造影剂后T1弛豫时间与肝功能分级呈正相关，而T1弛豫时间降低率和T1弛豫率增加与肝功能分级呈负相关。因此，T1弛豫时间可以直接反映肝功能，以上指标均可以作为评估肝功能的有效指标。

Haimerl等[9]将受试者按照13C-美沙西丁（13C-MBT）呼气试验测得的肝功能进行分组，并评估注射Gd-EOB-DTPA前后的T1弛豫时间（T1pre、T1post）、T1弛豫时间的降低率（rrT1）、ΔR1与13C-MBT值的相关性，结果显示随着肝功能减退的进展增加，T1post持续增加，ΔR1和rrT1持续显著下降；13C-MBT值T1post、ΔR1和rrT1呈对数线性相关。Theilig等[10]将肝体积纳入研究，评估T1降低率、T1降低率×总肝体积、T1降低率×功能肝体积、T1值和13C-MBT呼气试验肝脏最大功能容量的相关性，结果显示T1降低率、T1降低率×总肝体积、T1降低率×功能肝体积和T1值均与肝脏最大功能容量显著相关，其中T1降低率的判别能力最好，且是多元线性回归分析中唯一有统计学意义的参数。因此，通过Gd-EOB-DTPA增强MRI检查得到的T1弛豫时间参数可以量化肝功能。然而T1弛豫时间需要T1-mapping特殊扫描序列及后处理软件获得，目前在临床应用中可能会受到限制。

1.4 肝细胞摄取分数及肝细胞摄取率 这是基于药代动力学模型及ΔR1概念提出的一种评价肝功能的新方法，在Gd-EOB-DTPA增强前后于T1-mapping图像上勾画出肝、脾感兴趣区通过公式计算获得[11]。Liu等[12]将慢性乙型肝炎按照肝功能分级（Child-Pugh）并与正常组进行对照，均行Gd-EOB-DTPA增强MRI检查，结果显示除Child-Pugh A和正常组外，不同组间肝脏摄取分数存在显著差异，表明肝脏摄取分数是评价慢性乙型肝炎患者肝功能的有效方法。Noda等[13]研究肝细胞摄取分数与无创性肝功能指标的相关性，采用Gd-EOB-DTPA增强MRI检查，将肝脏摄取分数与Child-Pugh分级和终末期肝病肝功能评分进行比较，结果显示肝脏摄取分数与Child-Pugh分级和终末期肝病肝功能评分密切相关。

Juluru等[14]以不同阶段肝纤维化患者作为研究对象，并建立双输入、两室PK模型（间质空间和细胞内空间），评估纤维化阶段和每个PK参数之间的关系，结果显示细胞内摄取率和肝纤维化阶段显著相关。此外，张炜等[15]以慢性肝病或肝硬化患者MRI增强中肝细胞摄取率作为肝功能定量指标，评估其与吲哚菁绿滞留率的相关性，结果显示肝细胞摄取率与吲哚菁绿滞留率呈负相关，因此，肝细胞摄取率可量化肝功能。

2 T2*值降低率

Yoo等[16]的大样本回顾性研究分析正常组和不同程度肝功能损害组间T2*值降低率的相关性，结果显示各组间T2*值降低率存在显著差异。因此，T2*值降低率也可以用于评估肝功能。

3 胆道可视化程度

Tschirch等[17]将肝硬化组和正常组在Gd-EOBDTPA给药180 min后行MR胆道成像，并对每个胆道结构的可视化及整体胆道解剖可视化进行评估，结果显示两组中每个胆道结构的可视化程度存在显著差异。Feng等[18]按照肝功能分级（Child-Pugh）将患者分为3组，进行Gd-EOB-DTPA增强MRI胆道造影检查，每组按照胆道系统可视化5分制订性评价，分析各组间胆道可视化评分的差异，结果显示Child-Pugh A级的胆道可视化评分优于B、C级。胆道可视化程度可以在一定程度上反映肝功能，但是胆道可视化评分是主观评价，评定前需要进行一致性分析。

4 肝脏灌注

Leporq等[19]基于3.0T自由呼吸、动态钆塞酸增强MRI检查，开发了一个双输入三室模型推导肝脏灌注，并在经病理证实的慢性肝病患者中进行参数分析，结果显示在轻度肝纤维化（F0～F1）、中度肝纤维化（F2～F3）及肝硬化组（F4）中总肝灌注相似，肝灌注指数随着肝纤维化严重程度增大而增加。这种方法是在建模基础上实现的，还推导出各种肝细胞功能参数和肝纤维化程度的相关性。

5 功能性肝脏影像评分

随着Gd-EOB-DTPA增强MRI评估肝功能的研究增多，Lee等[20]将肝胆特异期的肝实质增强、胆道排泄和门静脉信号强度作为功能性肝脏影像评分的3个参数，验证肝功能分级（Child-Pugh评分）与功能性肝脏影像评分的关系，结果显示功能性肝脏影像评分与肝功能分级呈强相关性，并且可以根据肝功能分级对慢性肝病或肝硬化进行分层。Bastati等[21]在功能性肝脏影像评分基础上联合脾脏头尾径探讨其对晚期慢性肝病患者结局预测的准确性，结果证明功能性肝脏影像评分联合脾脏头尾径可以预测代偿性晚期慢性肝病患者失代偿的风险，并且可以预测其无移植死亡率，并对死亡率进行分层。姚吕祥等[22]验证了乙型肝炎肝硬化患者功能性肝脏影像评分与肝功能血液生化指标、肝功能分级（Child-Pugh评分）有很好的相关性，并且MRI肝功能分级与肝功能分级（Child-Pugh评分）具有很好的一致性。于澜等[23]验证了功能性肝脏影像评分与慢性肝炎或肝硬化患者白蛋白-胆红素分级系统的相关性，并且与肝-脾信号强度比和肝-门静脉信号强度比等常用参数相比，功能性肝脏影像评分鉴别白蛋白-胆红素分级的准确度最高。

综上所述，Gd-EOB-DTPA增强MRI评估肝功能的可行性已通过不同方法得到论证，目前对比T1加权图像信号强度差异及胆道可视化评分是评估肝功能最简单的方法，包括肝脏相对强化率、肝-门静脉对比率、肝-脾对比率及功能性肝脏影像评分等，是简单、实用的肝功能定量指标，每个指标均与肝功能参数相关。更为准确的研究方法是测量T1弛豫时间，它与造影剂浓度呈线性关系，可以直接反映肝功能。但T1弛豫时间在T1-mapping特殊扫描序列中获得，并非常规扫描序列，因此关于T1弛豫时间的新发展尚处于研究阶段。此外，通过建模获得的定量药代动力学参数（如肝脏摄取分数、细胞内摄取率及肝脏灌注）准确但烦琐，尽管有望成为肝功能的生物标志物，但定量参数仍然受到复杂数学模型、长检查时间和呼吸伪影的限制[24]。由于MRI扫描仪无标准化，目前尚无定量肝功能的标准阈值，但随着研究的不断深入，有望通过一站式检查完成疾病诊断和无创节段性定量肝功能评估，这将为肝硬化患者的病情监测、疗效评估及手术风险预测提供重要临床依据。