乳腺癌的热消融治疗

陈治光，何文，张巍

首都医科大学附属北京天坛医院超声科，北京 100050；*通信作者 张巍 ultrazw@sina.com

2020年全球乳腺癌新发病例约230万例，死亡病例近70万例[1]，且已经超越肺癌成为全球最常见的癌症。早期乳腺癌的治疗以手术为主，随着乳腺癌改良根治术、放疗、化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗等的出现，它们可取得与根治术相似的疗效，给患者带来更多的生存获益[2]。保乳手术是早期乳腺癌的标准治疗方式，由于能保留乳腺外观，创面小、术后并发症少，患者接受度高，但我国乳腺癌的保乳总体比例仅21.9%，且该技术的开展受医资水平、GDP、专科医院等影响[3]。随着医疗技术的进步以及患者对生活质量的要求提高，近年来乳腺癌的治疗趋于微创化。

热消融利用热能使病灶或组织失去活性从而被机体吸收，达到局部治疗的目的。目前应用于乳腺癌的热消融技术包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）及高强度聚焦超声（highintensity focused ultrasound，HIFU），其致热原理各不相同，但最终均使癌细胞受热变性坏死。乳腺癌的热消融治疗在临床应用中面临一些共同的挑战，本文拟对就现有研究进行综述，分析热消融治疗乳腺癌的可行性、有效性、安全性及发展趋势。

1 热消融治疗乳腺癌的可行性

热消融治疗乳腺癌尚处于探索阶段，在应用过程中应严格掌握适应证。从热消融原理来看，RFA是在高频交流电作用下，病灶内极性分子或离子与裸露的电极针往复高频振动、摩擦继而产热[4]。MWA是组织自身的极性分子在微波电场的作用下高速旋转摩擦产生热量，以及极化粒子在微波电场下运动，粒子间不断碰撞，将动能转化为热能[5]。LA是激光光源发射的光子使热量集中于光纤尖端，局部温度可瞬时升至100℃[6]。HIFU是高强度超声波通过生物物理学转变为热效应、机械效应及空化效应，使组织细胞受热而发生不可逆坏死以及高频振动从而导致蛋白质变性坏死，达到消融的目的[7-8]。目前热消融技术已广泛应用于颅脑肿瘤、甲状腺良性肿瘤及微小乳头状癌、肺部肿瘤、小肝癌以及子宫肌瘤等病变中，且已证实为一种安全、有效的手术替代治疗方法[9]，因此将热消融术应用于治疗乳腺癌可行。

通过消融术后即刻或短时间内对病灶进行手术切除、粗针或麦默通活检，经苏木精-伊红、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和细胞角蛋白8染色病理检查分析肿瘤细胞的失活情况，已证实热消融对乳腺癌细胞的消灭有效[10-11]，成功率为77%～100%，即乳腺癌的热消融治疗可行。

目前热消融术在不同病理类型、不同直径大小的乳腺癌中均有涉及，相关研究缺乏长时间、大样本验证，导致乳腺癌的热消融治疗在临床推广中受阻，且缺乏严谨、客观的纳入与排除标准，致使不同研究间存在较大的异质性。笔者根据现有研究[12-15]，总结乳腺癌热消融治疗的适应证如下：①患者拒绝或不满足外科手术治疗；②老年患者；③早期乳腺癌，无远处及腋窝淋巴结转移征象，前哨淋巴结活检阴性；④单发肿瘤且无广泛导管内癌；⑤非浸润性小叶癌及导管内原位癌；⑥肿瘤最大径≤2 cm，且经影像学评估病灶距离胸大肌、乳头、皮肤均＞1 cm；⑦乳腺癌术后局部复发；⑧晚期乳腺癌的局部姑息治疗。

2 热消融治疗乳腺癌的有效性

随着热消融技术的广泛开展，能否取得与保乳术相似的疗效成为医患关注的焦点。对乳腺癌热消融术后进行长时间随访观察是探索热消融治疗的有效性及治疗后患者生存获益的重要途径。

消融过程需要在影像设备引导下进行，如MRI、超声等。MRI具有较高的软组织分辨率，能够立体精确显示病灶与正常腺体边界，但由于检查费时、设备昂贵等因素在临床应用中开展受限；超声检查具有便携、无辐射等优点，热消融过程中可实时监测消融针位置、消融边界等，在引导热消融治疗中应用相对较多[16]。Ito等[17]对386例行消融治疗的乳腺癌患者进行随访（中位随访时间50个月）发现，RFA治疗乳腺癌是一种安全有效的手术替代方法，随着肿瘤直径增大病灶同侧乳腺癌复发率增高，病灶直径≤2 cm组肿瘤复发率明显低于＞2 cm组。Mauri等[18]的荟萃分析指出，乳腺癌的消融成功率为96%，但治疗有效率仅有75%，不同技术的成功率、并发症等无差异。van de Voort等[15]对1 266个直径≤2 cm的乳腺癌病灶消融治疗后进行统计分析，病灶总体完全消融率为86%，其中RFA最高（92%），而HIFU术后并发症发生率最高。热消融术后局部肿瘤复发、远处转移、并发症等与手术相比无显著差异[19]。对于浸润性导管癌患者在新辅助化疗后行保乳术后再进行RFA治疗，在平均随访期间（22.5个月）未出现局部复发及转移[20]，张大庆等[21]对230例保乳手术患者行RFA治疗，随访发现约0.87%的患者术后出现复发转移，94.35%的患者术后对乳腺外观保留程度满意，且RFA操作简便，并发症发生率低。1例乳腺癌患者MWA术前、术中及术后图像见图1。

乳腺癌消融后有效性评估可通过病理学证实，也可通过影像学技术评价术中病灶残留及术后病灶吸收、复发等情况[22]。目前最常用的影像学方法包括MRI和超声造影（CEUS），在热消融术后MRI检查能准确区分消融组织与周边正常结构，增强扫描能够更加清晰地显示病灶血供特点以及消融后残留情况[23-24]。CEUS较常规超声更易发现微小病灶，已广泛用于评价甲状腺良性肿瘤或微小乳头状癌的消融疗效[25]，在乳腺癌消融疗效评价中应用相对较少。

术前全面评估患者身体状态，严格把握乳腺癌热消融适应证，按照标准进行消融治疗，术后建立完善的随访制度，在以病理结果为疗效“金标准”的前提下，通过生活质量评分、影像学检查等方法综合评价乳腺癌患者热消融治疗效果是广大超声医师共同的目标。

3 热消融治疗乳腺癌的安全性

热消融在乳腺癌治疗中的并发症发生率约为9%，最常见的是皮肤灼伤，其他包括轻微疼痛、肌肉灼伤、局部水泡、脂肪液化、乳头回缩及乳腺硬结等[26]。皮肤及深层肌肉灼伤最主要的原因为病灶离皮肤或肌层过近（＜1 cm）以及病灶与皮肤或肌层间隔离带不充分，导致热消融过程中的热量堆积损伤皮肤或肌肉。张彩等[14]研究认为病灶离皮肤、肌肉＞1 cm是乳腺癌热消融的适应证。通过建立瘤周隔离带、术后冰敷等方法可减少皮肤损伤以及轻微疼痛等并发症[27]。消融会累及病灶周边正常腺体0.5～1 cm，术后部分患者可能会出现脂肪液化坏死；随着随访时间延长，消融病灶及液化脂肪可吸收直至消失或部分形成硬结，目前暂无乳腺癌消融治疗相关严重并发症报道[14]。

准确评估病灶距乳头、皮肤及深层肌肉的距离，通过建立隔离带可以减轻或避免皮肤、肌肉灼伤，在术中及时补充隔离盐水、术后给予冰敷能够有效减少皮肤损伤等轻微并发症。

4 热消融治疗乳腺癌的发展趋势

随着医疗技术的高速发展，精准化、个体化治疗在癌症管理中越来越重要，而乳腺癌作为我国女性最常见的恶性肿瘤，随着患癌年轻化的趋势，越来越多的患者在要求治愈疾病的前提下尽可能保留乳腺外观。虽然目前研究已证实热消融在治疗早期乳腺癌中与手术疗效相似，但是缺乏大样本、长时间随访评估消融术后局部复发、远处转移以及无病生存时间等长远疗效，有待将来进一步规范乳腺癌热消融治疗指征，在严格纳入标准的前提下进行多中心、前瞻性、对照研究，为乳腺癌的热消融治疗提供强有力的循证医学数据支持。利用MRI的软组织高分辨率特点引导消融过程，可以精确区分病灶与周围正常腺体，但缺乏实时性以及存在检查费用昂贵、耗时等不足；超声检查具有实时性、便携性，但难以准确区分病灶与正常腺体的界限，虽然CEUS可用于识别病灶血供、描绘病灶边缘，但在临床应用中尚处于起步阶段。

对于早期乳腺癌的适形消融是研究的方向及重点，唐秀珍等[28]将载钕铁硼和Fe3O4液固相变聚乳酸-羟基乙酸共聚物植入乳腺癌病灶内，通过磁感应加热原位消融病灶。目前少数研究已瞄准分子靶向消融，如对于人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阳性乳腺癌的研究中，Liang等[29]以二维黑鳞为基础，通过连接化疗药物米托蒽醌和HER-2靶向剂曲妥珠单抗，该纳米粒子改善了体外HER-2阳性乳腺癌细胞以及体内荷瘤小鼠模型的光热和化疗治疗效果，同时最大限度地减少了对正常细胞的伤害。但是靶向乳腺癌细胞或途径较为困难，因为在不同或同一个体中癌细胞是不断变化的，而癌细胞周围的肿瘤微环境相对恒定，Ye等[31]和Gu等[32]研究通过靶向乳腺癌肿瘤微环境中的活性氧，合成具有诊疗一体化功能的聚乙二醇氧化锌纳米颗粒，通过光热疗法对乳腺癌细胞进行靶向热消融治疗。Truffi等[32]通过载光敏剂纳米颗粒靶向乳腺癌相关的成纤维细胞，以影响癌细胞周围的肿瘤微环境，然后暴露于无毒剂量的光下，达到光动力治疗的目的。然而，光动力疗法受限于成像深度且在注入光敏剂后需对人体进行遮光处理，因此声动力疗法应运而生，通过活性氧的大量蓄积造成乳腺癌细胞死亡。Li等[33]研究表明经声动力治疗可使肿瘤局部温度升高，达到热消融治疗的效果，且热疗联合声动力治疗可以进一步提高声动力治疗的疗效。

通过结合超声微泡靶向乳腺癌细胞或肿瘤微环境内的特异性分子有助于开展精确化、个体化乳腺癌的适形消融，结合声动力疗法后，有望在进行超声显像的同时对乳腺癌进行热消融治疗。

5 总结

总之，微创治疗是乳腺癌管理中的重要组成部分，保乳手术和热消融技术均在乳腺癌治疗中具有重大的发展潜力，在诊疗一体化的推动下，靶向乳腺癌热消融有望成为一种新型的治疗方式。