老年人阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的诊断方法研究进展

赵小强 潘毅 侯雨函 胡继文 张一 邓科名 昝香怡

老年人阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)的 诊 断 标 准 是 在 夜 间 睡眠过程中呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)≥5 次/h 或经多导睡眠检测出睡眠呼吸暂停和低通气反复发作≥30 次/7 h, 每次持续时长＞10 s［1］。研究表明［2］, 老年人反复发作呼吸暂停或低通气, 若不能被早发现、早治疗, 随着病程进展, 可诱发高血压病、冠心病、心力衰竭、心律失常、脑卒中等诸多心脑血管疾病, 且与老年衰弱综合征、难治性高血压、胰岛素依赖及认知能力下降等疾病的患病密切相关［3,4］。尽管本病在临床上的疗法确切肯定, 但准确识别OSAS病例是目前最大的困难。现有数据表明［5］, 即使在发达国家, 大多数OSAS 病例仍未得到诊断和治疗, 而发展中国家对OSAS 的认识更是普遍不足, 我国是受影响人数最多的国家。现阶段, 我国已经进入人口老龄化阶段, 老年人群基数增大, 老年人OSAS 的发病率逐年增加, 但多数老年OSAS 病例未得到诊断和治疗。因此,为有效预防OSAS 导致的老年人群多器官损害和心脑血管意外, 早期明确诊断和个体化干预治疗尤为重要。现将老年人OSAS 诊断方法及研究进展综述如下。

1 老年人OSAS 的诊断方法

1.1 多导睡眠图(polysomnography, PSG)检测 PSG 是目前国内外公认用于临床诊断OSAS 的“金标准”, 其通过外接电极采集整夜睡眠过程中的生理信号, 包括呼吸、血氧饱和度、心电图、脑电信号、体位等, 再经过专业医生分析和处理获得的相关信号, 评价呼吸事件、血氧变化、心脏功能和睡眠结构等具体指标,为OSAS 诊断提供直接证据［6］。但PSG 检测尚存在以下缺点：①诊断效率低下, 结果需经专业医生分析校正, 人力和时间成本高；②设备冗杂、体积大, 连接电极数目多(超过15 个), 易对被测者产生干扰；③检查费用昂贵, 开展人群广泛筛查受限；④无法定位上气道狭窄阻塞平面。

1.2 病史及体格检查 相较于中年人而言, 老年人OSAS 具有发病症状较轻的特点［7］, 且老年人本身合并多种内科疾病, 常有白天乏力、反应迟钝、嗜睡等症状, 故临床上容易被忽视。诊断老年人OSAS 应更重视获取详细的病史资料并进行完备的体格检查。获取病史应做到完整具体, 体检的内容包括体质量指数(body mass index, BMI)、身高、颈围、牙齿健康状态、扁桃体及舌体大小、鼻咽部及上气道特征评估等。

1.3 量表评估 临床常用作评估老年人OSAS 的量表主要有爱泼沃斯嗜睡量表(epworth sleepiness scale,ESS)、睡眠呼吸暂停初筛量表(Stop-Bang 量表)和柏林问卷(berlin questionnaires, BQ)。Godoy 等［8］用具有代表性的62 例老年人小样本进行研究表明, 上述评估的工具中, BQ 在60 岁以上个体样本中识别OSAS 的特异性、预测值和拟然比(likelihood ratio, LR)方面显示出最佳结果, 其中以老年女性患病率居多。STOP-Bang量表显示中等性能, ESS 结果的预测性能最差。提示这些可视化的书面问卷形式的量表对老年就诊患者OSAS的初筛是具有参考意义的, 但不能用于确诊是其不足,仍需开发更精确、适用的量表以弥补。

1.4 血常规及动脉血气分析 病程长、低氧血症严重的老年患者, 血细胞计数和血红蛋白增加程度与OSAS的严重程度呈正相关［9］。此外, 夜间血氧饱和度测定已被作为OSAS 患者筛查的一种经济高效、简单可靠的技术, 研究已证明血氧饱和度作为筛查工具的实用性［10］。然而, 血氧饱和度监测是在夜间无人监管条件下进行的, 要作为合并有众多内科疾病的老年人OSAS的单一诊断测试, 进一步详尽地分析评估是提高诊断特异性的关键。

1.5 影像学检查 OSAS 的影像学检查方法较多, 临床应用较广泛的有X 线、计算机断层扫描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超声检查等方法。

鼻咽侧位X 线片能较好地显示上气道解剖结构及狭窄阻塞部位, 具有方便、快捷、易获得等优点。与X 线相比, CT 具有扫描迅速、成像速度快等特点, CT扫描显著提高了组织对比度, 并可以精确测量不同平面的横截面积及进行三维重建和体积评估［11］。目前临床用于睡眠呼吸障碍性疾病(sleep-disordered breathing,SDB)患者头影测量评估的传统CT 大多被锥形束CT(cone beam CT, CBCT)所取代。因CBCT 有设备结构紧凑、价格较低等优势, 在临床环境或口腔诊所中更为常用, 但CBCT 图像的软组织对比度却劣于传统CT［12］。

MRI 和CT 相比有软组织分辨度高、可在无电离辐射的情况下获取具有不同对比度特征的多个图像并进行上呼吸道的三维重建图像等优点, 尤其是Eley 等［13］最近开发的结合梯度回波成像(黑骨技术)和超短或零回波时间成像技术, 通过显示深色或黑色的骨骼和均匀灰色的软组织更准确地区分骨骼和软组织, 较好解决了MRI 分辨气骨界面困难的问题, 为老年人OSAS患者上呼吸道特征评估带来了便捷。

超声检测在临床上因其无创无辐射、便宜便捷等优点备受临床医生青睐, 但由于上气道解剖结构复杂,用于上气道评估的超声检测并未写入诊断指南。Jain等［14］提出利用超声检测上气道及其周围组织情况实现对OSAS 的筛查, 并取得良好的临床诊断效果。此外,超声心动图检查在老年人OSAS 患者心脑血管疾病的防治方面有着重大意义［15］。

然而影像学方式记录的上气道情况是在患者清醒并处于直立位置情况下进行的, 并不能完全代表睡眠期间的状况。因此, 原则上只要患者清醒, 获取上气道是否有塌陷性影像学图像不可行, 故清醒患者评估上气道情况时建议取仰卧位以提供更真实的颅面结构解剖和气道图像, 尽可能做到与睡眠期间相似［16］。

1.6 药 物 诱 导 睡 眠 内 镜(drug-induced sleep endoscopy, DISE)检查 DISE检查通过给予患者镇静药物(多以咪达唑仑和丙泊酚等镇静药物为主), 人为诱导睡眠状态, 再通过纤维鼻咽喉镜观察并记录该状态下上气道情况, 以图像形式直观形象地提供OSAS 患者上气道的阻塞部位、阻塞物的大小形态等图像特征, 并进行初步良恶性和是否可手术的辅助判断［17］。但这种检查方法诱导的睡眠状态并非自然状态下的睡眠, 诱导药物剂量把控不精准可能使上气道肌肉过于松弛而出现假阳性结果, 随着镇静药物的改善, 期待DISE 技术对老年患者的上气道评估方面会有更好的发展。

1.7 家 庭 睡 眠 呼 吸 暂 停 监 测(home sleep apnea test,HSAT) HSAT 是诊断OSAS 的另一种有效方法, 它的出现有望使老年人摆脱拖着疲倦身体去医院才能诊断OSAS 的限制, 其在老年群体中应用可能成本更低、效率更高［18］。在使用HSAT 前, 需要专业医师对老年人身体状况、病史等进行详细评估。HSAT 设备至少要记录呼吸运动和气流、血氧饱和度及脉率, 技术指标要求和PSG 一致。Natsky 等［16］得出结论, 与PSG 相比,使用HSAT、呼吸心跳检测仪等有限渠道诊断OSAS 可以降低医疗成本, 缩短检测等待时间, 改善OSAS 患者获得诊断机会少的现状。

2 OSAS 诊断方法研究进展

OSAS 的诊断基于记录睡眠过程可以是完整的PSG, 也可以是基于检测心脏、呼吸等部分PSG 生理信号。应用上述原理制备的有检测仪检测和低生理负荷检测方法。随着研究深入, 也出现生物标志物检测和人工智能检测等方法。

2.1 检测仪检测 目前常见的检测仪有心冲击图信号(ballistocardiography, BCG)检测和无电极方法检测,前者是通过一种BCG 信号采集床检测人体振动信号,BCG 的原理是收集每一次心搏和体动所造成的微小振动信号, 捕捉血液射入大血管时引起的心脏弹道力改变, 用以评估心脏舒缩力是否正常, 并结合其他振动信号综合评价睡眠质量。近年来, BCG 传感器已被集成在床垫、枕头、椅子、床甚至称量秤等位置, 用来捕获信号, 进而测量生命体征用于OSAS 相关信号检测［19］。无电极方法以静电荷灵敏床垫(static charge sensitive bed, SCSB)和 充 气 式 微 动 灵 敏 床 垫(micro movement sensitive mattress, MMSM)为代表［11］。SCSB 是一种由两块金属极板和活性层构成的电容式床垫；MMSM 是一种充气床垫, 人体的微小动作可以引起床垫发生形变, 从而引起活性层中电荷分布变化或气袋内压力改变, 记录电压或气体压力变化可以反映被测者的BCG、心搏和呼吸等生理信号, 实现对OSAS 的监测及进行睡眠质量的评估。

近年在市面上较为流行的还有一种指套式睡眠监测装置Watch-PAT, 它是一种新型睡眠状况初筛仪, 具有体积小、方便携带、监测负荷低等显著优点, 其通过测量手指末端指节处的动脉血管容量大小信号来反映人体呼吸时被有效激活的交感神经活性, 据此计数并分析睡眠时期的生理信号并对相关的呼吸事件进行判定, 从而为OSAS 诊断和睡眠结构分析等提供依据。王满霞等［20］用Watch-PAT 监测仪及PSG 检查相比较,得出该检测仪检测OSAS 的特异性是82.5%, 敏感性是99.4%的结论, 特异性及敏感性均较好, 证实Watch-PAT 监测仪对OSAS 诊断的价值。

用于诊断OSAS 的免接触和可穿戴式的检测仪是另一研究热点。目前免接触式检测仪采用的方法有生物雷达、红外线光谱和生物电磁波等。Li等［21］研究表明,生物雷达非接触式睡眠监测设备能够诊断和评估老年人OSAS 的严重程度, 其特异性为100%, 而敏感性不足15%, 提示生物雷达在特异性方面的独特优势, 该设备有望用于OSAS 的临床诊断、治疗随访和基于人群的流行病学研究。Huang 等［22］实验结果表明, 功能性近红外光谱技术(fNIRS)系统能够有效区分OSAS 和非OSAS 受试者, 准确率为91.89%, 有望成为OSAS 患者在脑血流动力学方面评估新的视角。生物电磁波经过分析喉气管数据诊断OSAS 的灵敏度为55.3%, 特异度为74.2%, 其对OSAS 患者的疾病初筛和普查具有良好的诊断价值［23］。

上述免接触式检测仪检测时不需要与受试者直接接触, 这对难以耐受PSG 检测严格条件的老年人OSAS筛查中有广阔的发展前景。近来可穿戴式检测仪在OSAS 的诊断中也展现出巨大潜力。如Baty 等［24］提出可穿戴心电监测设备用于诊断和评估OSAS, 经临床验证取得良好成效；Zhou 等［25］研发了可置入检测呼吸心电信号传感器的智能纺织品, 有望实现将检测器变成日常穿戴衣物, 从而在完全真实的情况下获取老年人OSAS 患者的PSG 信号, 更广泛地用于筛查和诊断。期望随着研究的进展, 以上检测仪可以得到进一步全面普及。

2.2 低负荷生理信号检测OSAS 老年人由于难以耐受PSG 对夜间肢体活动的严格限制, 低负荷检测获取PSG 信号用于老年人OSAS 诊断是趋势所向。目前研究过程中采用的低负荷生理信号检测主要基于心电、脑电信号的检测, 有通过心电信号中提取到的RR 特征或基于心率变异性(heart rate variability, HRV)时频特征［26］判定心脏功能；基于绘制记录呼吸气流和声音信号特征用于判定呼吸事件；还有基于脉搏和血氧信号的检测较准确地获取血氧信号和脉搏信号［27］, 多方结合用于OSAS 的诊断和监测。熊馨等［28］最新提出的多通道检测是一种通过构建睡眠呼吸暂停分类模型,将用低负荷方法获取的信号经过预处理, 然后进行通道相加和信号叠加的诊断方法, 其显著提高了低负荷检测验证不同生理信号对睡眠呼吸暂停的检测准确率(最高准确率90%以上), 为低负荷生理信号检测诊断OSAS 提供了新思路。除此之外, 低负荷法采集到的生理信号也是人工智能构建睡眠呼吸暂停模型, 实现自动化诊断OSAS 的数据来源基础［29］。

2.3 生物标志物对OSAS 的诊断作用 生物标本在临床上采集相对容易且对广大就诊的老年人而言方便友好, 故生物标志物可能为老年人OSAS 患者的诊断带来福音。目前常见的用于诊断OSAS 的生物代谢物标本多来自血液、尿液及唾液等, 除常见的血液中蛋白质、脂质代谢产物和尿液中儿茶酚胺、异前列腺素外［30］,最新有学者发现人红细胞内硫氧还蛋白过氧化物酶2(hyperoxidized Peroxiredoxin 2, Prx2)［31］高氧化水平与OSAS 的严重程度之间存在显著相关性, Prx2 有望成为新的血液生物标志物用于老年人OSAS 诊断。

尿液中用于诊断OSAS 的生物代谢标志物除儿茶酚胺类、异前列腺素和氨基酸类等, 最新Shin 等［32］发 现 尿5- 二 十 碳 四 烯 酸(Urine 5-Eicosatetraenoic Acids, 5-HETE)的尿液水平与OSAS 严重患者的缺氧严重程度呈正相关。且该代谢物水平在适当的呼吸末正 压 通 气(positive end-expiratory pressure, PEEP)治 疗后降低。故5-HETE 可能用作OSAS 严重程度的诊断,还可以评估治疗效果。

α-淀粉酶、唾液皮质醇和髓过氧化物酶是已经发现的与OSAS 相关的唾液生物标志物。Bencharit等［33］系统评价结果得出, 胱抑素B、钙粒蛋白A、细胞角蛋白和α-2-HS 糖蛋白在OSAS 患者中非靶向上调, 并且唾液皮质醇和ɑ-淀粉酶等与OSAS 和OSAS治疗的严重程度呈正相关。提示将有可能在门诊或难以获得血清样本的患者中开发基于唾液的新型无创OSAS 诊断工具, 但由于上述结论来源的唾液收集和处理方案存在较大差异, 如何制定标准化唾液收集方案和样品处理规范无疑是另一大挑战。

2.4 人工智能在OSAS 诊断中的应用 随着科技日新月异的发展, 利用人工智能自动诊断OSAS 的技术备受关注。人工智能诊断的基本过程为：研究人员通过标记的特征数据事先在机器学习算法建立好模型, 然后采集系统将采集的可用于识别的PSG 信号输入分析系统, 分析系统自动相匹配的信号, 从而实现自动诊断OSAS［34］。但常见的呼吸气流和声音等PSG 信号采集过程容易被干扰, 用作诊断的人工智能设备负荷仍然较大, 数据隐私等诸多方面有许多挑战［35］。随着研究进展, 用于PSG 信号的采集装置更趋向于灵敏度高且轻薄柔软的新材料, 这对老年人尤为适用。如Peng等［36］将光纤材料引入了采集系统；Lu 等［37］发现灵敏度极高的超薄MXene 纳米片用作信号采集, 既使材料轻薄柔软, 又提高灵敏度方便检测。同时在分析系统方面, 期望更多基于智能手机的应用程序被开发出来, 实现在足不出户的情况下筛查出更多OSAS 病例,尤其是让老年人群得到早期诊断。

目前临床治疗结果表明, 老年人OSAS 患者具有死亡率高、预后差、诊断率低的特点, 对该疾病的早期诊疗尤为迫切。但老年人OSAS 并不能仅依靠单一指标就确诊, 而是要综合从病史查体到各种检查等诸多结论后才能予以综合诊断。老年人对诊断的要求不仅要在早期, 更要便捷低负荷, 所以开展更多的临床研究, 尽可能发现敏感性、特异性高的诊断指标和更适合、有效的检测手段是必要的。在人工智能高度发达的今天, 期望出现仅凭智能手机就可以居家准确诊断的方法, 让更多的老年人OSAS 患者做到早筛查、早诊断并给予早期精准化治疗［38］。