识别和管理婴幼儿牛奶蛋白过敏

任有凤 王雍 张宇翔 郭丽 张蓉芳

食物过敏症是一个日趋严重的健康问题。食物过敏通常是整个过敏路径发生的第一步, 牛奶蛋白是国内外婴幼儿最早、最常接触的过敏原, 早期通过接触配方奶粉或母乳喂养可直接摄入牛奶蛋白, 从而引发特定的免疫反应, 通常出现在生后6 个月及以上, 1 岁后很少发病［1］。85%～90%的牛奶蛋白过敏患儿在学龄前期基本耐受［1-4］, 患病的时间线因病例个体而异,主要取决于免疫过程以及所涉及到的特定类型的乳蛋白［3］。如果预后不良, 严重时会影响生长发育和生活质量, 甚至造成营养障碍, 并有增加严重过敏反应的风险。

1 流行病学

21 世纪初以来食物过敏的患病率呈上升趋势, 是继哮喘和变应性鼻炎之后的“第二波”变应性疾病,来自89 个国家的数据显示, 在婴幼儿和学龄前儿童中,食物过敏的患病率在1%～10%不等, 鸡蛋和牛奶是最早接触、最常见的食物过敏原［5］。重庆地区一项横断面调查对3 个时间节点进行对比研究发现［6］, 我国儿童食物过敏的患病率在1999 年后迅速上升, 2010 年后增长速度缓慢并趋于稳定。自2009 年以来, 牛奶蛋白过敏已经取代鸡蛋过敏成为儿童最常见的食物过敏现象。2019 年中国首次以人群为基础的一项大型前瞻性多中心研究通过对华南地区7 家医院的调查显示, 在婴儿中基于开放口腔食物挑战试验确诊牛奶蛋白过敏的患病率为2.69%［7］。由于缺乏准确可靠的诊断标准,很难确定牛奶蛋白过敏的真实患病率, 相当大比例的研究依赖于父母提供的病史信息［8］。

2 过敏原

牛奶蛋白的过敏原分型主要是酪蛋白和乳清蛋白。酪蛋白约占牛奶总蛋白质含量的80%, 乳清蛋白占20%。酪蛋白分型包括αs1(32%)、αs2(10%)、β(28%)和κ 酪蛋白(10%)四个蛋白组分, 乳清球蛋白分型主要由α-乳球蛋白(5%)、β-乳球蛋白(10%)、牛血清白蛋白、牛免疫球蛋白和乳铁蛋白组成［9-11］。大多数牛奶蛋白过敏患儿对酪蛋白和乳清蛋白都敏感,与乳清蛋白相比, 酪蛋白更耐高温, 不容易经煮沸或烘焙后失去致敏特性［12］。不同食物过敏原之间或者食物与空气过敏原之间具有结构的相似性也会引起交叉反应, 并且牛奶加工会引起免疫调节蛋白的结构改变, 使其具有较高的致敏性［11,13］。

3 发病机制

牛奶蛋白过敏的免疫发病机制是基于与蛋白质表位的免疫识别相关的不同机制, 最新指南指出这些机制受工业加工的影响［10］。在临床实践中, 仅凭病史采集和体格检查往往无法准确区分IgE 介导、非IgE 介导或者混合介导。IgE 介导的反应通常发生在暴露后2 h内, 非IgE 介导的免疫反应通常起效更迟, 持续数小时至数天［1,9,14］。

4 临床表现

牛奶蛋白过敏的临床表现根据所涉及的免疫机制、就诊时间和器官系统受累程度进行分类［1］。根据免疫机制将牛奶蛋白过敏分为3 类, IgE 介导的牛奶蛋白过敏属于Ⅰ型速发型超敏反应(牛奶中蛋白质的IgE抗体与肥大细胞结合, 随后暴露于该蛋白质导致肥大细胞脱颗粒和介质的释放), 症状多种多样, 涉及多种器官和系统, 严重程度从相对轻微的表现到危及生命的全身过敏反应不等；约60%的牛奶蛋白过敏由IgE介导, 是最常见的形式［15-17］。皮肤黏膜(70%～75%)最常受累, 而胃肠道(13%～34%)和呼吸道(3%～8%)症状较少见, 最严重的表现是全身性过敏反应［15-17］。非IgE 介导的牛奶蛋白过敏属于Ⅳ型延迟型超敏反应,临床表现主要是消化道症状的延迟发作, 包括三种综合征：食物蛋白诱发的直肠结肠炎、食物蛋白诱发的过敏性肠病、食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征, 并有类似于功能性胃肠道疾病的症状：绞痛、反流和便秘［17-19］, 其中食物蛋白诱发的过敏性直肠结肠炎是最良性的, 食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征通常是最严重的［16,18］。由混合机制介导时(IgE 和非IgE 混合介导)引起的临床表现主要是皮肤相关症状：如特应性皮炎和嗜酸性粒细胞性食管炎, 其中特异性皮炎最常见［13,17］。根据临床表现可将牛奶蛋白过敏分为轻中度过敏和重度过敏, 但不同发病机制分度依据不同。重度与轻中度非IgE 介导牛奶蛋白过敏的分度依据是：是否由于过敏反应造成营养不良和生长发育障碍, 以及消化道是否存在病理性的变化。而轻中度与重度IgE 介导的牛奶蛋白过敏分度依据则是：是否存在严重的过敏反应, 如呼吸困难或过敏性休克等［20］。临床发现纯母乳喂养的患儿通常表现为特应性皮炎和过敏性直肠结肠炎［15,17,21］。

5 诊断

牛奶蛋白过敏症状和体征没有特异性, 缺乏确诊的生物标志物, 没有排他性诊断, 因此主要依靠临床诊断。包括详细的病史采集和体格检查, 皮肤点刺试验、血清过敏原特异性IgE(sIgE)试验等辅助诊断, 饮食消除试验和食物挑战是诊断的金标准［1］。病史采集和体格检查是形成初步诊断和制定治疗原则的基础, 临床症状出现的时间和方式有助于鉴别诊断［22,23］。既往病史应询问其他相关特应性疾病, 如特应性皮炎、过敏性鼻炎和哮喘等［21,23］。皮肤点刺试验和血清特异性IgE 阳性结果提示对某种食物过敏原致敏, 通过食物日记可以辅助判断为IgE 介导, 对非IgE 介导的牛奶蛋白过敏不具有诊断价值［1,15,23］。而非IgE 介导的牛奶蛋白过敏表现为进食后出现症状的时间不固定且较长,症状通常涉及胃肠道系统和皮肤黏膜, 这一表现在许多其他疾病中也很常见, 又缺乏实验室辅助诊断手段,往往需要通过试验性膳食回避口服食物激发来明确诊断［8,15,20］。依靠临床病史, 同时结合皮肤点刺试验或血清特异性IgE 试验结果, 诊断牛奶蛋白过敏的预测值在50%～100%之间［23］。牛奶相关症状评分已被应用于疑似牛奶蛋白过敏的临床病例［4,17］。

5.1 病史采集 完整详细的临床病史是诊断婴幼儿牛奶蛋白过敏症的基石, 包括引起过敏反应的食物过敏原、摄入的量、摄入后症状出现的时间、过敏原暴露的途径、过敏的症状及症状严重程度、症状是否在进食牛奶或奶制品后出现、回避牛奶或奶制品一段特定的时间后症状是否好转等［9,23,24］。

食物日记：记录食物日记可以对病史进行详实的补充, 应该全程管理。家长应每天详细记录患儿饮食(包括放入口中的每一种食物), 并详细记录患儿出现的症状和症状出现的时间及出现症状的严重程度。母亲应同时记录自己的饮食情况。通过食物日记可以帮助初步判断选择何种过敏原检测方式［25］。

5.2 体格检查 根据不同发病机制、不同起病时间会表现出不同严重程度的过敏症状, 所累及的器官、系统也不同。处于生长发育期的学龄前儿童应该重点关注生长发育评估［23,25］。

5.3 皮肤点刺试验 通常采用商品化牛奶蛋白过敏原提取液进行皮肤点刺。商品化牛奶蛋白过敏原提取液目前国内尚未统一, 目前大量临床研究选择使用新鲜的牛奶。通常认为皮肤点刺阳性的风团直径越大, 对牛奶蛋白产生反应的几率和过敏存在持续性就越大［26］。皮肤点刺阴性可基本排除IgE 介导的牛奶蛋白过敏,但仍有一部分小婴儿呈阴性反应, 阳性则需排除假阳性以及致敏状态［26］。

5.4 血清过敏原特异性IgE 试验 血清特异性IgE 的水平对于食物过敏的持续性和耐受性有预测价值。IgE阳性的患儿发展为过敏性疾病的风险明显增加, IgE 阴性的患儿更容易发展为对多种食物过敏产生耐受性。因此对牛奶蛋白过敏患儿进行口服激发试验时预先进行血清特异性IgE 检测。如果血清特异性IgE 持续高水平, 则持续过敏的可能性越大, 产生耐受的可能性越小；若水平降低, 持续过敏的可能性越小, 产生耐受的可能性越大［1,4,27］。血清总IgE 的测定对重度湿疹患儿阳性率高, 总IgE 水平非常高表明可能代表无症状致敏状态［23］。

5.5 饮食消除试验 在日常饮食中回避疑似致敏食物2～6 周, 根据临床症状和体征变化可以帮助明确过敏原的种类和过敏的机制。每次严格回避疑似致敏食物2 周, 如果考虑是非IgE 介导的过敏反应最少回避4～6 周, 观察饮食消除后症状和体征的好转情况［23］。如临床表现和体征明显好转, 提示患儿诱发过敏可能与这种食物相关。再次引入这种食物, 如临床表现和体征较前加重, 并出现其他系统的症状, 可证实该食物过敏原, 食物再引入部分属于激发试验, 通过此种程序可逐一筛选可疑致敏食物。

5.6 食物挑战 病史和过敏检测结果不能确诊牛奶蛋白过敏时, 需进行食物激发试验确诊。食物激发试验必须在有专业培训的临床医生和具备急救措施的环境中严格执行［17,26］。目前临床上多采用开放性食物激发试验。

6 饮食管理

回避牛奶蛋白的消除饮食是改善症状和安全管理牛奶蛋白过敏的首选方法。母乳喂养的患儿, 母亲应限制牛奶及高蛋白饮食, 配方奶粉喂养患儿可选择低敏配方替代治疗, 使用氨基酸配方奶粉或深度水解配方奶粉治疗牛奶蛋白过敏［1,17,28］。过度诊断可导致饮食结构单一, 难以重新引入已消除的食物［15］。CoMiSS™评分有助于量化临床改善［4,29］。

6.1 母乳喂养 优先母乳喂养是辅食添加前首要的牛奶蛋白过敏的饮食管理措施。在母乳喂养的婴儿中,如果出现即刻反应, 母亲应遵循无牛奶蛋白饮食3～5 d；如果出现延迟反应, 则应遵循2～4 周；有严重胃肠道反应的患儿, 需要回避2～6 周。如果症状没有改善,那么不太可能是牛奶蛋白过敏, 母亲可以恢复正常饮食［21, 26］。

6.2 人工喂养 首选的两种低敏配方是深度水解配方和氨基酸配方, 深度水解配方是首选的一线配方奶粉［21,30,31］。配方奶粉喂养的婴儿可以从深度水解的配方奶粉开始, 如果不能耐受或过敏症状持续存在, 则需要更换氨基酸配方［3,4,26,32,33］。氨基酸配方比深度水解配方更适用于严重肠道吸收不良综合征和营养状况严重不良的患儿, 以及在更换为深度水解配方后持续出现过敏症状的儿童；对于患有严重胃肠道症状并伴营养不良、缺铁性贫血、低白蛋白血症或嗜酸性食管胃肠炎的儿童, 建议首先采用氨基酸配方, 然后利用深度水解配方奶粉过渡喂养［1,4,26,34］。纯母乳喂养时出现症状的儿童也应首先服用氨基酸配方奶粉［26,33,35］。有明确证据表明它们在牛奶蛋白过敏患儿的治疗中具有长期疗效［3］, 水解配方缺乏典型的过敏性IgE 结合表位,可以增强上皮屏障, 调节T 细胞分化并减少炎症, 积极参与调节牛奶蛋白过敏和有发生牛奶蛋白过敏风险的受试者的免疫应答［36］。6 个月以下的婴儿也不建议使用大豆配方、大米蛋白水解配方, 山羊、绵羊、驴、马和其他哺乳动物的奶不适合用于治疗牛奶蛋白过敏,不仅存在交叉过敏反应, 而且它们在营养上不适合婴幼儿生长发育［1,11,15,19,33］。

6.3 肠道微生态 肠道菌群是动态发展的, 生命早期的肠道菌群变化似乎会影响食物过敏的结局［3,37-40］, 早期肠道微生物稳态失衡与食物过敏的发生有关［41-44］。妊娠、分娩方式、母乳喂养、固体食物添加会影响微生物群的多样性, 抗生素使用会减少微生物群多样性［41,45］。母乳喂养不仅丰富肠道微生物多样性, 还培养口腔耐受性形成［37,41,43,46］, 早期引入固体食物会加速肠道微生物群的多样性［47］。牛奶蛋白过敏患儿肠道菌群成熟度可能高于健康儿童, 而肠道微生物群落提前成熟可能并不利于肠道对食物免疫耐受的早期建立［48］。

6.4 添加益生菌 益生菌通过附着在肠内皮细胞上、产生抗微生物代谢产物、与病原微生物竞争营养、增强上皮屏障、酸化肠道环境以防止病原细菌生长以及改变免疫反应来调节免疫系统, 益生菌是恢复肠道微生物群中微生物平衡和维持其稳态的重要工具［41,44,49,50］。益生菌具有调节免疫环境和肠道微生物群健康平衡的能力［36,41,44,51,52］, 并有助于消除饮食对牛奶蛋白过敏的疗效［41,50,52］。益生菌鼠李糖乳杆菌GG 联合深度水解配方奶粉不仅可有效长期治疗牛奶蛋白过敏, 而且可加速牛奶蛋白过敏患儿的耐受性获得, 可在短期内改善牛奶蛋白过敏婴儿的过敏症状, 降低IgE 介导的牛奶蛋白过敏的发生率, 并增加口服耐受率［30,41,53,54］。双歧杆菌通过下调牛奶过敏患儿先天性和适应性免疫的激活, 有助于患儿免疫耐受的发展［55］。

6.5 补充营养素 12 个月以上的牛奶蛋白过敏患儿,需遵循个性化的营养建议, 进行饮食评估, 以确保消除饮食中营养物质的补充, 特别是蛋白质、钙、维生素D和维生素A 等, 以及是否需要特殊治疗配方或补充剂来支持年龄的正常生长发育需求［26］。牛奶替代品的选择应考虑儿童的年龄、过敏的严重程度和替代品的营养成分。营养不完全的替代品会导致生长迟缓和特定的营养缺乏［1］。最新证据表明, 维生素D 缺乏易引发胃肠道感染, 这可能会促进食物过敏的发生发展［4］。

7 小结

近20 年以来, 我国缺乏食物深入研究的经验, 牛奶蛋白过敏的研究在我国尚未有突破性的进展, 2020 年国内首次系统的提出建立牛奶蛋白过敏动物模型［56］,为研究免疫机制、肠道微生物对牛奶蛋白过敏的影响、口服免疫治疗的疗效分析等方面的研究提供参考依据；过敏原检测形式逐渐细化到分子水平, 研究发现过敏原组分检测能够识别食物过敏的主要过敏原组分以及交叉致敏的组分, 提出更加精准喂养建议, 提高诊断的准确性［57］。牛奶蛋白是婴幼儿时期主要食物致敏原之一, 又是主要的膳食蛋白营养来源, 也是普通婴幼儿配方奶粉最常用的优质蛋白。早期准确可靠的诊断及正确有效的治疗有助于减轻疾病对婴幼儿生长发育的影响, 严重牛奶蛋白过敏会影响生活质量。严格回避母乳及水解奶粉喂养等会造成饮食结构单调和生长发育障碍。必须从预防入手, 生命早期精准识别高过敏风险患儿, 做到早期发现、及时诊断、规范治疗, 尽最大努力截断疾病的发生发展, 也应及时防止疾病迁延进展。识别和管理牛奶蛋白过敏需要对患儿及家人进行同步化管理, 需不断积累临床经验, 还可以依靠动物实验、蛋白组分研究、口服免疫治疗、益生菌广泛应用等方面深入探索解决这一难题。