SGLT2抑制剂在常见心血管疾病中应用的研究进展

张 辉,王 利,邓 龙,刘传斌

0 引言

《中国心血管健康与疾病报告2021》显示,我国现有心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)患者3.3亿,CVD患病率与病死率高居榜首。糖尿病是CVD的独立危险因素,成人糖尿病患者的CVD患病率是非糖尿病患者的2～4倍[1]。此外,CVD也是导致2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者发生并发症甚至死亡的主要原因,研究显示,我国T2DM患者最终约有75%死于CVD[2]。钠-葡萄糖共转运蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂可通过抑制肾脏近端小管葡萄糖重吸收来降低血糖,而与胰岛素分泌无关[3]。研究表明,SGLT2抑制剂除可以稳定地降低血糖外,亦可显著降低体重、血尿酸等,在高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭(Heart failure,HF)、心律失常等CVD中展现出巨大的治疗潜力。本文对SGLT2抑制剂在常见CVD中应用的研究进展进行综述。

1 SGLT2抑制剂与高血压

研究显示,SGLT2抑制剂具有降低血压的作用[4]。EMPA-REG OUTCOME试验(NCT02998970)显示,相较安慰剂组,恩格列净组使诊室收缩压(SBP)平均降低4.0 mmHg,使诊室舒张压(DBP)平均降低1.5 mmHg[5]。EMPA-REG BP研究将825例糖尿病合并高血压的患者随机分配到恩格列净组(10 mg或25 mg)或安慰剂组,治疗12周后,与安慰剂组比较,10 mg恩格列净组24 h平均SBP/DBP降低3.44/1.36 mmHg,25 mg恩格列净组24 h平均SBP/DBP降低4.16/1.72 mmHg[6]。此外,与基线血压<130/80 mmHg的患者相比,基线血压≥130/80 mmHg的患者血压降低幅度更大,表明使用恩格列净治疗的血压正常的患者发生低血压的风险较低[6]。Mancia等[7]对EMPA-REG BP研究进行亚组分析,结果显示,在合并高血压的T2DM患者中,恩格列净的降压效果与降压药物的数量和利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂的使用无关。SACRA研究纳入132例伴有夜间高血压的成年T2DM患者,随机分配到恩格列净组和安慰剂组。治疗12周时,恩格列净组白天、24 h、晨起和临床SBP的降幅明显大于安慰剂组(分别为-9.5、-7.7、-7.5、-8.6 mmHg);恩格列净组夜间SBP降低明显(-6.3 mmHg,P=0.004),而安慰剂组降低不明显(-2.0 mmHg,P=0.367)。恩格列净组白天、24 hDBP降幅显著大于安慰剂组(分别为-3.9、-2.9 mmHg),结果表明,恩格列净白天的降压效果优于夜间[8]。在DECLARE-TIMI 58研究中,达格列净持续治疗48个月后,相比安慰剂组,达格列净组SBP/DBP平均降低了2.7/0.7 mmHg[9]。Sjöström等[10]对13项达格列净临床试验数据进行荟萃分析,将4 655例合并或未合并高血压的T2DM患者随机分为达格列净组和安慰剂组,治疗24周后发现,无论T2DM患者基线血压如何,达格列净均能使患者血压适度降低,合并高血压的T2DM患者平均SBP/DBP降低 3.6/1.2 mmHg,血压正常的T2DM患者平均SBP/DBP降低 2.6/1.2 mmHg,达格列净对合并高血压的T2DM患者的降压作用略强,但达格列净组和安慰剂组体位性低血压发生率和心率变化差异无统计学意义。一项包括43个随机对照研究(共纳入22 528例T2DM患者)的荟萃分析显示,SGLT2抑制剂显著降低患者SBP/DBP,相比安慰剂或其他活性药物加权平均差为 2.5/1.5 mmHg,卡格列净、达格列净和恩格列净分别为 2.2/2.2 mmHg、1.0/0.7 mmHg和2.6/1.1 mmHg[11]。Li等[12]在另一项纳入38 335例T2DM患者的荟萃分析中也得到相似结果,即SGLT2抑制剂(达格列净、卡格列净、恩格列净)能够使SBP/DBP降低3.34/1.11 mmHg。以上结果表明,SGLT2抑制剂在降低24 h平均血压、家庭自测血压、夜间血压、晨起血压,恢复夜间血压勺型曲线等方面都有显著获益,虽然降压效果较弱,但疗效明确且耐受性良好。目前,SGLT2抑制剂降压作用可能具有多种机制,主要包括利尿引起的血容量减少、利钠和体重减轻,早期是渗透性利尿发挥主要作用,而利钠和体重减轻在长期血压降低中发挥作用[13]。研究表明,SGLT2抑制剂可以降低动脉硬度和血管阻力,恢复内皮细胞糖萼,抑制交感神经兴奋,这些对降低血压有一定作用[14-16]。

2 SGLT2抑制剂与动脉粥样硬化

心脑血管疾病通常起源于动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)。近期研究表明,SGLT2抑制剂可以有效减缓AS的进展,稳定动脉斑块,降低主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)风险。Leng等[17]研究发现,与对照组相比,SGLT2抑制剂(达格列净)治疗12周后,糖尿病小鼠AS病变面积减少了64%(P<0.01),非糖尿病小鼠的病变面积减少了21%(P<0.05),且有助于减缓斑块的发展并重塑斑块。Nasiri-Ansari等[18]和Han等[19]也得到了类似结论,即SGLT2抑制剂(卡格列净、恩格列净)相较对照组显著减缓AS的进展,并增加AS斑块的稳定性。同时,非糖尿病AS小鼠也能获益,提示SGLT2抑制剂对AS的治疗潜力。早期阶段,AS在临床上没有症状(即亚临床动脉粥样硬化)。颈动脉内膜中层厚度(Carotid intima-media thickness,CIMT)常用于量化亚临床AS负荷,并预测未来的心血管事件风险[20]。UTOPIA研究纳入340例T2DM但不伴CVD病史患者,随访104周,结果显示,与其他降糖药物治疗相比,SGLT2抑制剂(托格列净)使患者CIMT均值降低0.013 mm。结果表明,SGLT2抑制剂能显著改善T2DM患者AS,降低死亡率和MACE事件发生率[21]。EMPA-REG OUTCOME研究纳入了7 020例T2DM患者,中位随访3.1年,结果显示,与安慰剂组相比,SGLT2抑制剂(恩格列净)组患者MACE事件发生率下降14%,心血管死亡率下降38%[5]。CVD-REAL 2真实世界观察性队列研究共纳入亚太、中东和北美的470 128例T2DM患者,结果表明,与使用其他降糖药物相比,SGLT2抑制剂显著降低全因死亡率(下降了36%)和MACE事件发生率(其中非致死性卒中降低32%、非致死性心肌梗死降低19%)[22]。SGLT2抑制剂对AS的作用机制尚不明确,除能改善血糖、血压、体重、血尿酸、血脂紊乱等CVD独立危险因素外,更可能直接抑制AS进展,如:①调节患者的血脂,以降低动脉壁对粥样硬化的易感性[23];②影响内皮细胞,直接减少内皮功能障碍,也可通过减少氧化应激和交感神经激活间接减少内皮功能障碍[24];③影响细胞炎性因子,有效降低多种炎性标志物表达,减少白细胞对内皮细胞的黏附和向内膜下间隙迁移,减少巨噬细胞增殖、浸润和向泡沫细胞转化,有效减轻炎症反应[25-27]。

3 SGLT2抑制剂与心肌梗死

心肌梗死是AS引起的最严重后果之一,可导致HF、危及生命的心律失常甚至死亡。Jiang等[28]通过结扎T2DM小鼠左前降支制作心肌梗死模型,并在小鼠结扎术前1周或术后24 h内给予SGLT2抑制剂(恩格列净)治疗。结果显示,恩格列净显著减少心肌梗死面积和心肌纤维化,改善心功能,提高生存率。Paolisso等[29]在一项回顾性队列研究中,纳入583例患T2DM的急性心肌梗死患者。结果显示,与使用其他降糖药物的患者相比,使用SGLT2抑制剂的患者心肌梗死的面积更小、炎症指标更低,且结果与年龄、入院肌酐值和入院应激性高血糖无关。SGLT2抑制剂使心肌梗死患者获益的机制可能是其能改善患者AS进展,并且可直接作用于心肌细胞。SGLT2抑制剂通过调节Na+/H+交换体1(NHE1)的表达来调节心肌细胞的自噬作用,增强内皮功能并扩张血管,减少心肌梗死的面积,改善心室重塑,升高T2DM患者血浆酮体水平,改善心肌能量代谢以保持心肌收缩力,这些作用可能进一步预防心脏扩大、心律失常、心肌纤维化和HF[30-32]。

虽然从动物实验和作用机制上,SGLT2抑制剂对急性梗死后心肌恢复有较好的治疗潜力,但为了避免在急性疾病早期出现低血容量、低血压、酮症酸中毒或急性肾损伤等,目前临床指南通常建议急性心肌梗死期间停用SGLT2抑制剂[33]。既往对SGLT2抑制剂治疗急性心肌梗死的研究中,很多大型临床试验把近3个月内发生急性心肌梗死的病例排除在外,如:EMPA-REG OUTCOME研究[5]、EMPEROR-Preserved研究[34]、DAPA-HF研究[35]等。目前有2项评估SGLT2抑制剂治疗急性心肌梗死有效性和安全性的临床试验正在进行,即EMPACT-MI试验(NCT04509674)和DAPA-MI试验(NCT04564742)。EMPACT-MI试验计划纳入5 000例伴或不伴T2DM的心肌梗死患者,心肌梗死后14 d内给予恩格列净或安慰剂,随访2年,以首次HF住院或全因死亡为主要结局。DAPA-MI试验准备招募6 400例非T2DM心肌梗死患者,心肌梗死后7～10 d内给予达格列净或安慰剂,随访3年,以首次HF住院或心血管死亡为主要结局。

4 SGLT2抑制剂与心力衰竭

HF是各种心血管疾病的严重表现和晚期阶段,具有高患病率、高再住院率及高病死率等特点,是老年人住院的首要原因[36]。研究表明,SGLT2抑制剂能显著降低HF住院风险和心血管死亡率,最新指南已推荐其作为治疗HF“新四联”核心药物之一,并推荐其用于合并高危心血管风险或心血管疾病的T2DM患者以预防HF。DAPA-HF研究纳入4 744例射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者,其中45%合并T2DM,在常规治疗基础上,将患者随机分为达格列净组和安慰剂组,中位随访18.2个月。结果显示,与安慰剂组比较,达格列净组MACE事件风险降低26%、心血管原因死亡风险降低18%、全因死亡率降低17%、首次HF恶化事件降低30%,且疗效与是否患T2DM无关。此结果首次把SGLT2抑制剂的治疗范围扩大到T2DM以外的心血管病[35]。EMPEROR-Reduced研究纳入了3 730例HFrEF患者,其中73%的患者左心室射血分数≤30%,53%的患者合并慢性肾病。结果显示,与安慰剂相比,SGLT2抑制剂(恩格列净)使MACE事件风险HF住院率降低22%和28%,还可延缓患者肾功能进行性下降[37]。EMPEROR-Preserved研究纳入5 988例射血分数保留的心衰患者(HFpEF),中位随访26.2个月,结果显示,与安慰剂组相比,SGLT2抑制剂(恩格列净)组HF住院率降低29%,但心血管死亡率未降低,且疗效与是否患T2DM无关[34]。DELIVER研究表明,在射血分数轻度降低的心力衰竭(HFmrEF)患者或HFpEF患者中,达格列净可降低主要复合终点(恶化HF事件或心血管死亡)的风险,并降低症状负担,且没有额外的不良事件[38]。SGLT2抑制剂不仅在临床试验中显示出对HF的显著疗效,在真实世界研究中亦有良好效果。CVD-REAL 2研究回顾分析了6个国家约47万糖尿病患者的治疗数据,结果显示,相比其他降糖药物,SGLT2抑制剂使患者全因死亡风险和HF住院率降低49%和36%[22]。综上,SGLT2抑制剂能够显著降低HF住院风险,无论患者是否合并T2DM、射血分数是否降低。《2021年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》建议,在血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂的基础上,增加SGLT2抑制剂,并列为治疗HFrEF的首选药物[39]。《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》同样建议HFrEF患者应用SGLT2抑制剂以降低HF恶化风险,并将HFpEF患者纳入适用人群[40]。

关于SGLT2抑制剂对急性HF的疗效,目前的研究数据较少。SOLOIST-WHF试验纳入了1 222例因急性HF住院的T2DM患者,结果显示,SGLT2抑制剂(索格列净)相比安慰剂组显著降低患者心血管死亡率、HF住院率或急诊就诊率[41]。EMPULSE试验纳入530例急性HF患者,包括T2DM和非T2DM患者,结果显示,急性HF住院患者初始稳定后开始使用恩格列净能显著降低患者全因死亡率、HF住院率、HF紧急就诊率和非计划门诊就诊率,并能改善症状、身体功能和生活质量,最早在15 d显示益处,并维持到90 d,疗效与患者基线时血糖状况、射血分数、HF状态(新发或失代偿慢性HF)无关[42]。以上结果表明,SGLT2抑制剂对急性HF住院患者有良好疗效。2022年《心力衰竭SGLT2抑制剂临床应用的中国专家共识》除了建议使用SGLT2抑制剂治疗各种慢性HF外,还建议对于急性HF或HF恶化患者,待病情稳定后,尽早使用SGLT2抑制剂治疗HF,以增加临床获益[43]。此外,对于合并高危心血管风险或心血管疾病的T2DM患者,推荐使用SGLT2抑制剂以预防心衰住院[43]。

SGLT2抑制剂改善HF的机制与改善心肌梗死的机制可能不同。研究表明,SGLT2抑制剂可能通过调节血流动力学(利尿、降压、促进红细胞生成)和心脏代谢重构(改善心肌能量代谢、调节心肌离子稳态、抑制心肌细胞的纤维化和炎症反应、抑制心室重构、抑制心外膜脂肪组织-SGLT2介导的代谢重构)治疗HF[8,44-47]。

5 SGLT2抑制剂与心律失常

研究显示,SGLT2抑制剂降低T2DM患者新发心房颤动(Atrial fibrillation,AF)风险,增加T2DM合并AF患者的临床获益。2020年,DECLARE-TIMI 58试验(NCT01730534)表明,在ASCVD高风险的T2DM患者中,SGLT2抑制剂(达格列净)使AF或心房扑动(Atrial flutter,AFL)发作风险降低19%,且患者入组前是否有AF、ASCVD或HF病史不影响该结论[48]。在我国台湾省关于T2DM患者(n=399 810)的长期队列研究显示,SGLT2抑制剂使T2DM患者的心律失常总事件(包括AF、室上性心律失常和室性心律失常)新发率降低17%[49]。Bonora等[50]通过美国FDA药物不良反应系统数据库比较了SGLT2抑制剂与其他降糖药物对AF的防治作用,结果显示,应用SGLT2抑制剂患者AF的报告率(4.8/1 000人年)显著低于使用其他降糖药物的患者(8.7/1 000人年),并且与基线年龄、体重、糖化血红蛋白、收缩压和HF无关[50]。EMPA-REG OUTCOME试验结果表明,SGLT2抑制剂(恩格列净)可使糖尿病患者MACE风险降低38%,在亚组分析中,与基线调查无AF的患者相比,应用恩格列净能使基线调查即有AF的患者的住院风险降低42%[51]。Wang等[52]在一项荟萃分析中纳入了52 951例T2DM患者和HF患者,结果显示,与安慰剂组相比,SGLT2抑制剂可使AF/AFL发生率降低18%,其中,T2DM患者AF/AFL发生率降低20%,女性患者AF/AFL发生率下降17%,而HF患者的AF/AFL发生率无显著下降,患者室上性和室性心动过速发生率无显著变化。达格列净使患者AF/AFL的发病率显著降低,而其他SGLT2抑制剂(厄格列净、卡格列净和恩格列净)疗效不明显。Li等[53]进行的另一项荟萃分析中,纳入了52 115例患者,结果显示,与安慰剂组相比,SGLT2抑制剂使AF/AFL发生率降低18%,室性心动过速(Ventricular tachycardia,VT)发生率降低27%,且疗效与患者是否有糖尿病、肾功能不全、HF以及SGLT2抑制剂的种类无关。以上研究结果表明,SGLT2抑制剂对AF/AFL有较大的治疗潜力,但对室上性/室性心动过速的疗效有争议;不同种类的SGLT2抑制剂对心律失常的保护作用存在差异。此外,SGLT2抑制剂对缓慢性心律失常的研究数据有限,有待更多大规模的RCT研究进一步探索。SGLT2抑制剂对AF的作用机制尚未明确,多数研究认为与维持离子稳态、改善线粒体功能、减少氧化应激、改善心肌纤维化从而改善心脏电重构和结构重构有关[54-58]。

6 总结与展望

SGLT2抑制剂不仅能有效改善HF患者心脏功能,还能显著降低MACE事件风险和全因死亡率,已被欧美指南推荐为治疗HF的基础用药。此外,SGLT2抑制剂在高血压、心肌梗死、AF等心血管疾病的治疗和预防上展现出良好潜力。《2019ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病诊疗指南》建议,T2DM合并CVD或CVD高危、极高危的患者优先应用SGLT2抑制剂治疗,可考虑与二甲双胍联合使用[59]。《2020ADA糖尿病医学诊疗标准》建议,对T2DM合并心肾疾病或高危患者,SGLT2抑制剂与二甲双胍并列为一线用药,且使用条件不再受HbA1c是否达标限制,即使患者血糖已达标,也可加用或改用SGLT2抑制剂[60]。未来,基于SGLT2靶点的治疗在心血管疾病、老年共病治疗上可能发挥重要作用。然而,SGLT2抑制剂上市时间较短,其对心肾的保护作用多是通过大型随机对照研究得出,尽管研究设计严谨,但样本量有限,受试人群亦有局限性,并不能完全代表真实世界的患者群体,其疗效和不良反应还需要经过大量真实世界治疗经验加以验证。