范可尼贫血互补群E基本特性及抗原表位的生物信息学分析

王道 符淳

摘 要：范可尼贫血互补群E（FANCE）属于FA家族的重要成员之一，参与DNA链间交联损伤修复并在某些肿瘤中起重要作用。本研究运用生物信息学方法对FANCE的同源性、理化性质、亲/疏水性、信号肽、亚细胞定位、跨膜结构、蛋白结构、蛋白质互相作用、B/T细胞优势抗原表位以及肿瘤相关性进行预测。FANCE为无信号肽和跨膜区的疏水性蛋白，主要分布在细胞核和细胞质，具有较高的保守性。其二级结构以α-螺旋和无规则卷曲为主，含有2个N-糖基化、9个O-糖基化以及48个磷酸化位点，与FANCM、FANCD2、FANCC等蛋白发生相互作用。FANCE具有多个潜在的B/T细胞优势抗原表位和17个抗原决定簇，在急性髓性白血病（LAML）和皮肤黑色瘤（SKCM）中低表达，其低表达显著影响患者总生存率。这为深入研究FANCE在肿瘤中的分子机制提供理论依据，使FANCE可能成为新的治疗靶点。

关键词：FANCE；生物信息学；结构；抗原表位；肿瘤

中图分类号：Q987；R318.04                             文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2023.01.011

Bioinformatics Analysis of Fundamental Properties and Antigenic Epitopes of FANCE

WANG Dao， FU Chun*

（Department of Obstetrics and Gynecology， the Second Xiangya Hospital， Central South University，  Changsha 410011， China）

Abstract： Fanconi anemia complementation group protein E （FANCE）， which is a member of FA family， plays a critical role in DNA interstrand crosslink （ICL） repair and contributes to progression of tumor. We used series of bioinformatics to predict and analyze the properties of human FANCE， involving homology， physicochemical property， hydrophobicity， signal peptide， subcellular localization， protein structure， protein-protein interaction， B/T cell epitopes and its correlation with tumor. FANCE was hydrophobic protein， without signal peptide and transmembrane region， mainly distributed in nucleus and cytoplasm. It showed being high conserved in evolution， of which secondary structure was characterized as α-helices and random coils， and had 2 N-glycosylation， 9 O-glycosylation and 48 phosphorylation sites. FANCE also could interact with FANCM， FANCD2， FANCC etc.， and had many potential B/T cell epitopes and 17 antigenic determinants. FANCE was lowly expressed in LAML and SKCM， low FANCE expression reduced overall patient survival in SKCM. This study provides a theoretical basis for further researching the molecular mechanism of FANCE in tumors， which may offer potential as a novel therapeutic target.

Key words： FANCE; bioinformatics; structure; antigenic epitope; tumor

（Acta Laser Biology Sinica， 2023， 32（1）： 076-088）

范可尼貧血（Fanconi anemia，FA）又名范可尼贫血综合征，是一种复杂较为罕见的人类遗传疾病［1］，1927年由瑞士儿科医生Fanconi首次发现并命名，每136 000名新生儿中约有1名患儿，属于常染色体或者X染色体隐性遗传。FA患者的常见临床症状除表现为全血细胞减少外，还与多种出生缺陷和恶性肿瘤易感性相关［2］。先天性畸形常累及多种器官系统，包括中枢神经、心脏、胃肠道和骨骼等［3］。临床特征主要表现为身材矮小、听力下降、肾功能缺陷、皮肤色素沉着、拇指畸形和性腺减退等，70%以上的患者还会出现内分泌功能障碍［4］。这些现象都表明，FA基因在造血、发育和肿瘤形成的机制中起着重要作用。

目前，至少22种FA家族相关基因被人们鉴定［5］，包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM、FANCN、FANCO、FANCP、FANCQ、FANCR、FANCS、FANCT、FANCU、FANCV和FANCW。它们都参与一个共同的信号通路（FA途径），此通路在DNA损伤或合成的过程中被激活［6］。因此，它们当中任何一个缺失或功能不良都会极大地降低DNA修复效率或影响DNA复制，随后染色体会发生断裂且累积，导致基因组不稳定、衰老，最终导致癌症。

范可尼贫血互补群E（Fanconi anemia complementation group protein E，FANCE）定位于染色体6p21.22上，是构成FA核心复合体的一个重要元件，能对FANCD2-FANCI异二聚体单泛素化，从而激活FA途径。有研究称［7］，FANCE与免疫微环境中多种细胞的浸润密切相关，促使肿瘤细胞增殖。越来越多的研究证据［8-9］也表明，FANCE突变以及异常与多种肿瘤疾病密切相关。而且，本课题组Fu等［10］研究证实，FANCE基因缺陷的雌性小鼠的动情周期会发生变化，使得卵泡严重缺乏和卵巢发育不良，导致雌鼠生育能力受损。同时，在雄性突变小鼠睾丸中发现，FANCE基因对原始生殖细胞（primordial germ cells，PGCs）的扩张起着关键作用［11］。然而，国内外关于FANCE基本特性和结构的系统研究甚少，早期文献仅揭示了重复螺旋基序结构的存在［12］和C-末端残基可能介导FANCE-FANCD2相互作用［13］，FANCE分子如何参与多种肿瘤进展的机制尚未得到充分阐明。

本文借助生物信息学方法，对人FANCE的理化性质、亲/疏水性、跨膜结构、亚细胞定位、信号肽、蛋白二级结构和三级结构、优势抗原表位以及肿瘤相关性进行分析，构建蛋白相互作用网络和分子发育进化树，为深入阐明FANCE结构以及在肿瘤中的作用提供参考，以期为FANCE新药研发奠定基础。

1 材料与方法

1.1 材料

从Uniprot网站（http：//www.uniprot.org）下载相应物种的FANCE氨基酸序列对应信息：人类（Homo sapiens，Q9HB96）、金丝猴（Rhinopithecus bieti，A0A2K6N191）、小鼠（Mus musculus，B8JJD6）、牛（Bos taurus，A0A3Q1MJJ3）、雪貂（Mustela putorius furo，M3XWT0）、斑马鱼（Danio rerio，A8WG52）、白尾鹿（Odocoileus virginianus texanus，A0A6J0X0R7）、黑猩猩（Pan troglodytes，A0A2I3TF08）、食蟹猕猴（Macaca fascicularis，A0A2K5UN03）、苏门达腊猩猩（Pongo abelii，H2PIT2）。

1.2 方法

运用Clustal Omega和MEGA 11本地软件对不同物种FANCE氨基酸序列结构进行同源性分析并构建进化树。同时，按照表1中所示的相关数据库及在线网站对FANCE的理化性质、亲/疏水性、信号肽、亚细胞定位、二级和三级结构、翻译后修饰位点、蛋白互作网络以及表达与肿瘤相关性等进行分析和预测。

2 结果与分析

2.1 FANCE的序列同源性对比分析

运用Uniprot网站获取不同物种FANCE的氨基酸序列，利用本地软件 Clustal Omega进行对比分析（图1a）。结果显示，人与斑马鱼、小鼠、雪貂、金絲猴、食蟹猕猴、苏门答腊猩猩、黑猩猩、牛、白尾鹿的同源性分别为33.33%、59.55%、72.68%、94.96%、92.15%、96.26%、95.69%、77.30%、72.30%。同时，同源进化树（图1b）表明，FANCE在哺乳类动物中的亲缘关系较近，具有高度的保守性，其中人与黑猩猩、苏门达腊猩猩的亲缘性最接近，其次为金丝猴和食蟹猕猴，而斑马鱼、小鼠聚为另一分支，与白尾鹿、牛以及雪貂亲缘关系最远。

2.2 FANCE的理化性质分析

采用ProtParam对FANCE的理化性质进行分析，结果显示：该蛋白由536个氨基酸组成，其中亮氨酸（Leu，103个）占19.2%，含量最多；组氨酸（His，4个）和酪氨酸（Tyr，4个）占0.7%，含量最少；其中包含60个带正电荷的氨基酸残基（Arg + Lys）和73个带负电荷的氨基酸残基（Asp + Glu）（图 2）；分子式为C2575H4237N719O786S27，分子量为58 710.93 Da，等电点为5.17；280 nm波长处消光系数为45 210，半衰期为30 h。此外，该蛋白不稳定系数为64.17，故可推测FANCE为不稳定蛋白；其脂肪系数为94.63，亲水性平均值为 -0.238。

2.3 FANCE的亲/疏水性分析

采用ProtScale在线网站基于Hphob/Kyte＆Doolittle算法对FANCE的亲/疏水性进行分析。结果显示：FANCE有9个高分值峰区（Score>1.5），分别在氨基酸的第101～102、116～118、345、348、371、402～403、422～423、438～440、454～455位氨基酸，其中最高分值的氨基酸是第117位氨基酸的缬氨酸（Score=1.911）；有4个低分值（Score<-2）的峰区，分别在第183、185～205、215、225～236位氨基酸，其中最低分值的氨基酸是第229位的组氨酸（Score=-3.622）。FANCE大多数氨基酸位于疏水区，推测是疏水性蛋白（图 3）。

2.4 FANCE的信号肽和跨膜区分析

运用SignalP 6.0对FANCE的信号肽序列进行分析。结果显示，其中OTHER的值为 1.000 1，SP的值为 0，提示该蛋白不存在信号肽序列，推测FANCE可能不是分泌蛋白（图 4）。运用TMHMM Server 2.0对FANCE的跨膜结构进行分析，结果显示，该蛋白不存在跨膜结构，推测FANCE是非跨膜蛋白（图 5）。

2.5 FANCE的翻译后修饰分析

NetNGlyc1.0预测FANCE存在2个N-糖基化位点，分别是第359和503位氨基酸（图 6）；NetOGlyc4.0预测FANCE存在9个O-糖基化位点，分别是第3、149、180、194、204、210、238、241和247位氨基酸；NetPhos3.1预测FANCE可能存在33个丝氨酸、13个苏氨酸和2个酪氨酸磷酸化位点（图 7）。GSP-Lipid1.0预测FANCE有15个脂质修饰化位点，其中包括2个N-肉豆蔻酰化位点，分别是第7和10位氨基酸；13个S-棕榈酰化位点，分别是第68、94、160、168、222、319、328、345、391、399、421、422、477位氨基酸。

2.6 FANCE的亚细胞定位分析

PSORTII在线网站对FANCE进行亚细胞定位，结果显示，FANCE分布于细胞核、细胞质、线粒体、细胞骨架和细胞膜上的概率分别为 69.6%、17.4%、4.3%、4.3%、4.3%，推测其主要存在于细胞核内和细胞质中的概率较大。

2.7 FANCE的二级结构和结构域分析

运用SOPMA在线分析网站，对FANCE的二级结构进行分析。结果显示，FANCE含有290个α-螺旋、9个延伸链、18个β-转角和219个无规则卷曲，其中α-螺旋占54.10%、延伸链占1.68%、β-转角占3.36%、无规则卷曲占40.86%，充分说明α-螺旋和无规则卷曲是FANCE数量最多的主要结构（图 8）。 然后，NCBI网站的Conserved domain分析显示，FANCE属于FANCE_C-term 超家族，该结构域由261个氨基酸残基构成，包含与疾病相关的突变位点和蛋白-蛋白相互作用位点（图 9）。

2.8 FANCE的三级结构分析

利用SWISS-MODEL对FANCE的三级结构模型进行同源建模预测，得到一种预测模型。该模型的GMQE数值为0.77，在0～1.00之间，越接近1.00则模型质量越好，序列的相似性为61%，相似波形图稳定，说明模型较可靠（图 10a）。

进一步运用拉曼光谱图验证FANCE的三级结构模型的可靠性。结果显示，87.5%的氨基酸残基位于最合理区域内，10.9%的氨基酸残基位于额外合理区，0.9%的氨基酸位于一般合理区，推导位于合理区间的总氨基酸残基比例达99.3.%，说明该模型形成的二面角合理可靠（图10b）。

2.9 FANCE相互作用的蛋白质分析

采用STRING在线数据库预测与FANCE发生相互作用的蛋白质，结果给出了TOP10蛋白质相互作用的网络图（图 11）和详细得分信息（表 2）。相互作用的蛋白质分别为FANCM、FANCD2、FANCC、FANCF、FANCG、FANCA、C1orf86、C17orf70、STRA13、APITD1。

2.10 FANCE的B/T细胞抗原表位和抗原决定簇分析

利用ABCpred Prediction Server对FANCE进行B细胞表位预测，阈值设为0.5，分值大于0.5为B细胞表位，结果得到40个B细胞抗原表位（表 3），优势抗原表位為 269～288、220～239、314～333、211～230、230～249 等位点；利用SYFPEITHI对FANCE的T细胞表位进行预测，分值大于20为T细胞表位，结果得到37个T细胞抗原表位（表 4），优势表位为 436～444、297～305、97～105、101～109、283～291、290～298、343～351 等位点。

利用Immunomedicine Group对FANCE抗原决定簇进行分析，平均抗原倾向性为1.036 9，共17个抗原决定簇表位，主要位于氨基酸序列的13～34、42～49、62～75、81～127、131～138、153～170、235～241、247～258、273～296、306～409、415～426、430～444、449～460、467～480、488～498、508～514、523～532 位点（图 12），表明该蛋白抗原倾向性高，容易形成抗原决定簇。

2.11 FANCE与肿瘤相关性分析

运用GEPIA对FANCE的表达量进行分析，结果显示，FANCE在弥漫性大B细胞淋巴瘤（lymphoid neoplasm diffuse large B-cell lymphoma，DLBC）、多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）、脑低级别胶质瘤（brain lower grade glioma，LGG）、肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）、胸腺瘤（thymoma，THYM）中高表达，在急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，LAML）和皮肤黑色素瘤（skin cutaneous melanoma，SKCM）中低表达（P<0.05）（图13）。对FANCE的预后分析显示，其低表达与SKCM患者的总生存率（overall survival，OS）显著相关（P<0.05），而与无病生存期（disease free survival，DFS）不相关（P>0.05）（图14）。

3 讨论

FA是一种遗传染色体不稳定综合征，大多数FA患者都与FANC/BRCA通路相关蛋白的基因突变有关［14］，这与本文预测FANCE是一个不稳定的蛋白相符。Sumpter等 ［15］的研究表明，FA基因中任何一个纯合或杂合失活突变都会导致基因组不稳定，增加早发性骨髓衰竭和患癌率，特别是乳腺癌、食道癌、泌尿系统以及头颈部肿瘤等［16］。近年来，全世界被诊断为癌症患者的数量不断增加，癌症复发率又高，针对特定基因异常或分子特征的肿瘤类型无关治疗已经成为一种革命性的癌症治疗方法［17］。因此，本研究利用生物信息学对FANCE的分子特性和抗原表位进行预测。

不同物种FANCE氨基酸序列比对显示，人与金丝猴、食蟹猕猴、苏门答腊猩猩、黑猩猩的同源性都超过90.0%，FANCE表现出高度的进化保守性。以往研究［18］也证实这些核心复合体基因表现出管家基因的特征属性，具有高度序列保守性。另外，本文发现FANCE是一种无信号肽和跨膜结构的疏水性蛋白质，主要定位在细胞核和细胞质，推测FANCE基因产物主要位于人类细胞核和细胞浆中，这与Sondalle等［19］报道FA蛋白定位于核仁，还在核糖体中起生物合成作用的证据相一致。本文蛋白质二级结构分析表明，FANCE以α-螺旋和无规则卷曲为主，α-螺旋结构一般位于蛋白质内，而无规则卷曲则位于蛋白质表面，易于和抗体相结合，成为抗原表位区。另外，该蛋白三级空间结构表明该模型具有合理和稳定的分子二面角结构，蛋白质链呈现带状，从N端的蓝色到C末端的红色呈现彩虹色。有研究称，FANCE蛋白的结构特征对其促进复合体的完整性发挥着重要作用，尤其是位于高度保守的C末端的苯丙氨酸（Phe）是介导FANCD2-FANCI复合物单泛素化的关键残基［20］。此外，本研究预测FANCE存在2个N-糖基化位点、9个O-糖基化位点和48个磷酸化位点。糖基化异常一般与肿瘤相关联，磷酸化则是生命体重要的修饰方式。早期Wang等［21］报道，Chk1可以直接磷酸化FANCE蛋白亚单位（T346和S374），这与本文预测的磷酸化位点结果相符，特别是S374，我们预测该位点能够被PKA、RSK和DNAPK激酶磷酸化的可能性是最大的。Yu等［22］通过双荧光素酶试验证实miR-26a-5p可以下调FANCE，促进晶状体上皮细胞的迁移、增殖和转化，提示我们调节FANCE还可能存在额外的途径。

蛋白相互作用提示，FANCE能与FANCM、FANCD2、FANCC、FANCF、FANCG、FANCA、STRA13、APITD1等蛋白发生相互作用，以上这些蛋白都参与了FA途径，协调DNA链间交联损伤修复，这与相关文献［23］提出的单泛素化FANCI-FANCD2的结构基础相一致。在斑马鱼研究中，FANCE被证实是蛋白相互作用的關键介质，对维持正常生长发育、基因组完整性和生育能力是至关重要的［24］。STRA13是一种转录抑制因子，在细胞分化、再生、免疫内环境平衡和新陈代谢方面具有重要作用［25］。APITD1上调可以抑制非小细胞肺癌的迁移、生长和侵袭［26］。在蛋白互作网络中，FANCE与这些蛋白关系密切，说明FANCE在肿瘤和代谢生长等疾病中发挥了一定的作用，但后续还需结合试验才能阐明其可能的分子机制。

然后，本文还预测FANCE含有多个潜在的B/T细胞优势抗原表位和17个抗原决定簇。综合分析B细胞表位和T细胞表位，292～306和401～410位点具有较强的免疫原性，FANCE半衰期也达30 h，能作为免疫抗原在宿主体内稳定停留较长时间，这些特性都将为重大疾病的表位鉴定和高效多表位抗原疫苗的设计发挥重要作用。我们还通过GEPIA数据库发现，FANCE在DLBC、GBM、LGG、LUSC、THYM存在高水平表达，但在LAML和SKCM的表达水平低于癌旁正常组织，可推测FANCE的表达在这两种肿瘤组织中被抑制。据以往文献报道，FA患者易患各种类型的癌症，例如，FANCD1和FANCN突变的患者通常存在LAML和胚胎肿瘤（神经母细胞瘤、成神经管细胞瘤和肾母细胞瘤），而其他FA互补群中具有突变的患者则发展为LAML和鳞状细胞癌［27-28］。Park等［29］通过对比急性和非急性早幼粒细胞性白血病中的表达数据，发现前者相关的DNA修复基因表达显著低于后者，而且DNA修复基因过度表达可能是非急性早幼粒细胞性白血病中一个不良的预后标志物。Takahashi等［30］发现，FANCE在HCC（hepatocellular carcinoma）中高表达，高表达的FANCE对总生存率有着显著影响，FANCE可能为肝癌提供潜在的治疗靶点。本研究也发现，高水平表达FANCE的SKCM患者的总生存率同样明显下降，推测FANCE可能通过FA途径在肿瘤进展中发挥关键作用，也可能成为评估SKCM病情发展的标志物。

综上所述，本文对FANCE的基本特性、分子空间结构、相互作用蛋白、B/T细胞抗原表位以及肿瘤相关性进行多方位探究，为进一步研究FANCE在肿瘤中的分子机制提供依据，以期FANCE成为治疗癌症的新靶标。

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收稿日期：2022-10-24；修回日期：2022-11-25。

基金項目：国家自然科学基金面上项目（82271674）；湖南省自然科学基金面上项目（2022JJ30804）。

作者简介：王道，主管技师，主要从事女性生殖系统疾病的基础研究。

* 通信作者：符淳，主任医师，主要从事妇科肿瘤等疾病的研究。E-mail： fuchun0814@csu.edu.cn。