25(OH)D、D-D和FDP对类风湿关节炎活动度的鉴别诊断价值*

马继登,吕艳锞,李子安,阿祥仁,周健武,曹春花,周 丹,程 鹏,杨博杰

1.青海省人民医院医学检验科,青海西宁 810007;2.青海大学,青海西宁 810001

类风湿关节炎(RA)是一种常见的侵蚀多关节的慢性自身免疫性疾病,严重者会导致关节畸形及功能障碍[1]。RA活动期时会对人体关节产生不可逆的影响,故及时评估和监测病情对RA患者的治疗和预后有重要作用[2]。临床常用28关节活动度(DAS28)评分判断RA患者活动度,但此方法因计数28个关节和计算评分较复杂,其实用性有限。而C反应蛋白(CRP)及红细胞沉降率(ESR)为非特异性炎症反应指标,在评价关节破坏和活动性方面价值也有限。故筛选出一些实验室指标直接判断RA患者活动度对提高医生的工作效率和早期治疗意义重大。RA患者常伴有血清25羟基维生素D[25(OH)D]水平降低,有研究表明,其水平与RA患者病情活动度、严重程度、自身抗体状态及治疗后病情缓解程度均密切相关[3-4]。RA患者关节腔有大量纤维蛋白沉积,会出现纤维蛋白降解产物(FDP)及D-二聚体(D-D)水平升高[5]。有研究表明,D-D和FDP水平升高与疾病活动度相关[6],但关于这方面的研究较少见,且纳入的临床病例也较少,还需要更多的研究证实。本研究通过病例对照研究的方法检测FDP、D-D和25(OH)D水平,旨在探讨这3项指标对RA患者活动度的鉴别诊断价值,以期在不额外增加患者负担的基础上,为临床准确评估RA患者活动度提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2022年9月至2023年2月在青海省人民医院确诊的180例RA患者标本,将其中101例DAS28评分≥3.2分的RA患者纳入RA活动组(RAA组),男24例,女77例;平均年龄(53.15±12.22)岁;平均DAS28评分(3.9±1.3)分,>5.1分21例,>3.2～5.1分47例,2.6～3.2分33例。将79例DAS28评分≤2.6分的RA患者作为RA缓解组(RAR组),男18例,女61例;平均年龄(49.01±12.87)岁;平均DAS28评分(1.8±0.9)分。另选取同期90例其他自身免疫性疾病(OA)患者作为OA组,包括40例系统性红斑狼疮,27例干燥综合征,23例自身免疫性肝病;男21例,女69例;平均年龄(52.24±13.75)岁。选取同期90例健康体检者作为HC组,男20例,女70例;平均年龄(50.49±10.94)岁。各组性别、年龄等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)RA组符合RA诊断标准[7],OA组为临床确诊患者,不伴RA;(2)既往均未补充25(OH)D;(3)年龄>18岁;(4)无营养不良等严重并发症。排除标准:(1)3个月内使用影响骨代谢的药物(如糖皮质激素、二磷酸盐和钙剂)者;(2)伴有内分泌系统疾病(如甲状腺、甲状旁腺疾病)、严重肝肾功能损害及恶性肿瘤患者;(3)长期服用雌激素或雄激素者;(4)RA组和OA组均排除重叠综合征患者;(5)有长期酗酒史或吸收不良综合征者;(6)哺乳期或妊娠期女性;(7)临床资料不完整者。本研究已通过中国人类遗传资源采集审核批准(2021SQCJ3989)和青海省人民医院医学伦理委员会审核批准(2021-22)。本研究知情同意豁免。

1.2仪器与试剂 采用罗氏e602全自动免疫分析仪检测25(OH)D水平,试剂和质控品、校准品均采用罗氏生物科技有限公司配套试剂;采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测D-D和FDP水平,试剂购自积水医疗科技有限公司;抗环瓜氨酸肽抗体(CCP抗体)试剂和仪器均购自雅培生物科技有限公司;ESR仪器和试剂均购自希森美康生物科技有限公司;抗角蛋白抗体(AKA)、抗核因子抗体(APF)试剂和仪器均购自欧蒙医学诊断(中国)有限公司。

1.3方法 所有研究对象空腹8 h以上采集3 mL肘静脉血离心后采用1.5 mL EP管分装,对RAA组、RAR组、OA组和HC组血清进行25(OH)D、D-D、FDP、抗CCP抗体、AKA、APF、类风湿因子(RF)、CRP水平检测。

2 结 果

2.1各组RA相关指标水平比较 RAA组与RAR组、OA组和HC组25(OH)D、D-D和FDP水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);RAR组与HC组25(OH)D水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);OA组与HC组D-D和FDP水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组RA相关指标水平比较[M(P25,P75)或%]

2.2相关性分析 25(OH)D与D-D、FDP、抗CCP抗体、ESR、RF、CRP和DAS28评分均呈负相关(r=-0.171、-0.172、-0.327、-0.429、-0.361、-0.394、-0.498,P<0.05),但相关性均较弱。

2.3各项指标对RA活动度的鉴别诊断价值 选择RAA组与RAR组之间差异有统计学意义的指标进行ROC曲线分析,分析各项指标对RA活动度的鉴别诊断价值,结果显示,当25(OH)D的最佳截断值为16.41 U/mL时AUC为0.708,灵敏度为82.2%,特异度为60.8%;当D-D的最佳截断值为1.90 U/mL时AUC为0.670,灵敏度为90.1%,特异度为46.8%;当FDP的最佳截断值为6.10 U/mL时AUC为0.665,灵敏度为88.1%,特异度为44.3%。对鉴别RA活动度较好的指标依次为ESR>CRP>25(OH)D>D-D>FDP>RF。见表2、图1、图2。

表2 7项指标对RA活动度的鉴别诊断价值

图1 25(OH)D鉴别RA活动度的ROC曲线

图2 6项指标鉴别RA活动度的ROC曲线

2.4RA活动度相关指标联合检测的鉴别诊断价值 RA活动度相关指标联合检测的ROC曲线分析结果显示,ESR+CRP+D-D+FDP+25(OH)D检测时鉴别诊断价值更高。见表3。

表3 各项指标不同联合检测组合对RA活动度的鉴别诊断价值

3 讨 论

FDP和D-D是活化纤维蛋白溶解系统的产物,是反映凝血系统激活的最常用指标[8],常用于监测静脉血栓栓塞和术前凝血功能。FDP和D-D水平在系统性炎症和感染时会升高[9]。本研究发现,RA患者活动期FDP和D-D水平均明显高于缓解期,与TURK等[10]的研究中提到凝血功能异常与炎症反应密切相关、FDP和D-D可能是快速评估RA活动度的指标的假设一致。此外,XUE等[11]的研究也提到,RA患者FDP和D-D水平比健康者高,与疾病活动度呈正相关。D-D和FDP水平升高的可能机制为RA患者关节的局部炎症反应使纤维蛋白原渗入关节腔并沉积在滑膜表面,纤维蛋白溶解系统的继发性激活导致FDP和D-D水平升高[12]。本研究发现,FDP和D-D对鉴别RA活动度的灵敏度高,但特异度较低,且D-D的灵敏度和特异度均高于FDP,单独检测时其总体RA活动度鉴别诊断价值有限,但可以与其他指标联合检测。FDP和D-D为临床常用监测纤溶状况的指标,但未辅助临床判断RA的活动度,现将旧指标新用,既可以提高对RA活动度的鉴别能力,又不需要额外增加患者的医疗费用,为现在提倡的RA个性化精准诊断提供了方向。

维生素D是一种类固醇类物质,在肝脏通过羟基化转化成25(OH)D,血清25(OH)D水平是反映人体维生素D水平的最佳指标[13]。维生素D影响钙的平衡和骨的代谢,在人类健康中的作用广泛[14]。维生素D的受体存在于各种组织中,包括巨噬细胞、树突状细胞和免疫系统的T淋巴细胞[15]。在自身免疫性疾病,如RA、系统性红斑狼疮、结缔组织病中起到一定的作用。有研究发现,RA患者普遍出现25(OH)D缺乏的现象[4]。RA患者普遍存在25(OH)D缺乏,且25(OH)D水平与RA活动度呈反比[16-17]。本研究结果显示,RA患者25(OH)D水平明显低于HC组,RAA组比RAR组25(OH)D水平更低,与上述研究结果一致。本研究ROC曲线分析结果显示,25(OH)D是较好的鉴别RA活动度的实验室指标,其灵敏度较高,但特异度较低,其特异度较低的可能原因是在骨关节炎和多关节炎等骨质破坏疾病中25(OH)D水平均会降低,其水平主要受钙、磷和甲状旁腺激素水平的影响。有研究发现,25(OH)D与RA的发病机制有关,其缺乏会导致炎症反应加重[18]。而给RA等自身免疫性疾病患者补充25(OH)D可以预防或避免疾病的发展、减轻关节疼痛等[19]。因维生素D是抑制胸腺基质树突状细胞分化成熟的主要因子,可以抑制树突状细胞诱导T淋巴细胞增殖,维生素D还可以抑制T/B淋巴细胞的增殖分化,减少免疫球蛋白分泌,同时促进Th2和Treg细胞增殖,抑制白细胞介素(IL)-2、IL-17、γ干扰素等合成,促进IL-4、IL-10等分泌,从而延缓RA发展[20]。RA患者可能需要常规筛查25(OH)D3水平,不足时应及时补充,以改善疾病结局。

目前,血清25(OH)D判定标准,充足:≥30 ng/mL;不足:<30 ng/mL;缺乏:<20 ng/mL;严重缺乏:<10 ng/mL[21]。本研究结果显示,RA患者25(OH)D水平处于缺乏或严重缺乏状态,OA患者和健康者也处于不足状态,总体水平明显低于国内其他地区,与青海省其他研究结果一致[22-23]。高海拔地区普遍有维生素D缺乏现象,而且女性患者25(OH)D水平较男性患者更低,其原因可能是:(1)由于在高海拔缺氧状态下,机体骨形成减少,易引起骨量丢失,虽然高紫外线的日光照射可促进25(OH)D生成,对骨量丢失具有一定的弥补作用,但总体水平仍无法达到正常[22];(2)维生素D摄入不足、因天气寒冷在室内时间较多而缺少日晒等[19]。本研究的局限性:(1)本研究RA活动度DAS28评分数据来自青海省人民医院电子病历系统,在病史采集与记载中可能出现信息偏差;(2)本研究为单中心研究,患者数量较少,可能存在选择偏倚。

综上所述,血清25(OH)D、FDP和D-D水平对RA疾病活动度有一定的鉴别诊断价值。ESR、CRP、D-D、FDP与25(OH)D联合检测时鉴别诊断价值更高。