中药干预椎间盘退变治疗腰椎间盘突出症作用机制研究进展

韩 涛 于 杰 金哲峰 展嘉文 陈 明 朱立国

(1 中国中医科学院望京医院,北京,100102; 2 中医正骨技术北京市重点实验室,北京,100102)

腰椎间盘突出症(Lumbar Disc Herniation,LDH)指的是由于年龄因素或外伤导致的椎间盘内髓核组织移位于正常椎间盘边缘,压迫神经根,出现腰部疼痛伴有下肢放射性疼痛或麻木的临床疾病。椎间盘退变是其主要的病理基础,椎间盘生物学活性是影响椎间盘退变的重要指标,其与遗传、年龄、环境等因素密切相关。据相关流行病学调查发现,在全世界范围内,LDH的发病率为2%～3%,其主要分布在成人中,男性多见于女性,且主要发生于L4～5、L5～S1椎间隙[1],同时在35岁以上的人群中,男性和女性的发病率分别约为4.8%和2.5%[2]。在中国,LDH的发病率在8%～25%之间[3]。伴随着社会的持续发展,人们的生活和工作模式发生了显著变化,这使得肥胖、久坐、不当用力等危险因素急剧增加,从而造成了LDH的发病率持续升高,但其发病年龄却在持续降低[4-5]。其中仅有10%～20%的LDH患者需要手术治疗[6]。而80%以上的患者可以采用非手术治疗的方法,中药作为中医学传统的治疗方法,在临床上被广泛用于治疗LDH。目前对于中药治疗LDH的作用机制主要集中在抗炎镇痛作用、改善微循环、调节免疫功能、促进软骨再生和调节神经系统功能等方面。

1 抗炎镇痛作用机制

抗炎镇痛是中药防治腰椎间盘突出的重要药理基础。LDH多伴有炎症反应,而中药中的一些药物成分可以对炎症反应进行干预,从而发挥抗炎镇痛作用,从而减轻炎症反应,减少炎症细胞的释放,从而减轻疼痛和炎症反应,改善患者的生命质量。主要有抑制炎症介质的释放和抑制炎症信号通路的激活。其中抑制炎症介质的释放主要是抑制炎症细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞等)的活化,减少炎症反应的持续时间和强度,其中促进细胞自噬拮抗炎症反应,延缓椎间盘退变是研究热点。而抑制炎症信号通路的激活主要是抑制核因子κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)信号通路、促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)信号通路激活,减少炎症反应的级联效应。陈祁青等[7]研究发现,杜仲腰痛丸能够有效缓解LDH慢性下肢痛大鼠模型的疼痛行为、改善其机械刺激与热刺激痛觉过敏现象,且可能是通过槲皮素、木犀草素、山柰酚等关键活性成分,作用于原癌基因c(c-jun,JUN)、丝裂原活化蛋白激酶14(Mitogen-Activated Protein Kinase 14,MAPK 14)、活化B细胞的核因子kappa轻链增强子p65(NF-κB p65,RELA)等潜在核心靶点,调控PI3K-AKT、TNF等信号通路,进而起到抗炎镇痛的作用。有研究表明桑白皮的活性成分桑辛素M可以干预组织炎症的发生,并且发现桑辛素M可以通过调节椎间盘退变过程中蛋白聚糖与Ⅱ型胶原蛋白的水平,介导PI3K/AKT/mTOR信号通路,上调组织蛋白酶D和苄氯素1(Beclin-1)蛋白的表达,延缓椎间盘退变[8-9]。相关研究发现中药石榴的主要成分尿石素A(Urolithin A,UA)可以调节椎间盘中巨噬细胞的自噬水平,从而延缓椎间盘退变的发生[10]。LIN等[11]证实了UA能够诱导线粒体自噬,从而抑制椎间盘髓核细胞的凋亡。马理元[12]通过制作自体髓核移植型LDH大鼠模型,研究腰腿痛胶囊对LDH大鼠模型血清中肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)及背根神经节(Dorsal Root Ganglion,DRG)中p38、p-p38、p65及IKKβ表达水平的影响,结果表明,腰腿痛胶囊可以修复DRG和抑制TNF-α炎症介质的表达,从而缓解LDH疼痛;并认为腰腿痛胶囊是通过减少p38、p-p38、p65及IKKβ的表达、抑制p38MAPK信号通路和NF-κB信号通路的激活来修复背根神经节,进而延缓椎间盘的退行性病变。骨碎补的有效成分柚皮苷被发现可以调节抑制椎间盘髓核细胞中TNF-α诱导的Ⅱ型胶原的分泌水平,并且可以促进蛋白多糖合成[13]。姚啸生等[14]发现活血补肾方能够通过抑制白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、TNF-α mRNA的表达,降低退变椎间盘炎症反应,从而减缓椎间盘退变。李本健[15]研究发现,中药黄芪丹参汤剂可以短期内缓解LDH术后腰背部及下肢残余痛、促进功能恢复,并且基础研究证实黄芪和丹参药对中的主要成分能够促进退变椎间盘髓核细胞中miR-223-5p的表达,来进一步抑制髓核细胞的炎症反应,从而减轻髓核细胞细胞外基质的降解,抑制髓核细胞的凋亡,最终减缓椎间盘退变。有研究证实,毛叶藜芦与虎杖的主要成分白藜芦醇可以调节椎间盘髓核细胞中SIRT通路,以及基质金属蛋白酶1(Matrix Metallopeptidase 1,MMP-1)的表达,从而延缓椎间盘退变进程[16]。白藜芦醇可以通过调节髓核细胞Wnt/β-catenin通路调节Ⅱ型胶原与杂聚糖的表达,来维持髓核细胞的内环境稳态[17]。GAO等[18]也发现,白藜芦醇能够通过PI3K/AKT通路上调Beclin-1和LC-3蛋白的表达,并增加了糖胺聚糖的合成。孙江涛[19]研究证实,枳实甘草汤具有与抗炎镇痛药物相同的功效,可明显减轻移植物髓核及纤维环内炎症介质的积聚,减少其对移植物髓核内磷脂酶A2(phospholipaseA2,PLA2)的活化,并可抑制移植物髓核内白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、TNF-α的分泌及炎症介质合成;通过下调MMPs和基质金属蛋白酶组织抑制因子1(Tissue Inhibitor of Metal Protease 1,TIMP-1)的蛋白表达,延缓椎间盘的退变。有研究发现,青风藤有效成分青藤碱可以调节Beclin-1、ATG5、BCL2相关X蛋白(BCL2-Associated X Protein,BAX)等蛋白的表达,从而促进了大鼠髓核细胞的自噬通量,抑制了细胞凋亡[20]。牛膝中的主要成分之一的β-蜕皮甾酮被发现可以调节髓核细胞中相关代谢基因的表达,延缓细胞的凋亡[21]。BAI等[22]发现桑葚中的主要成分矢车菊素可以调节微管相关蛋白1A/1B-轻链3(MAP1LC3,LC-3)、胱天蛋白酶3(Caspase-3,CASP3)与BAX等蛋白水平,以减少髓核细胞凋亡的发生,延缓椎间盘退变。研究发现牛膝中的主要成分牛膝皂苷D也可以调节髓核细胞中Ⅱ型胶原蛋白与聚集蛋白聚糖的水平,从而延缓椎间盘变性,干预椎间盘退变的发生[23]。

2 改善微循环机制

中药治疗LDH的作用之一是其具有活血化瘀消肿功能。并且相关研究发现,椎间盘髓核细胞中Ⅰ型胶原蛋白与髓核流动性呈负相关,其含量增加会导致髓核内水分丢失,引发椎间盘退变,继而造成椎间盘突出等相关疾病[24]。而中药所含的某些药物成分具有活血消肿的功效,能够有效地改善椎间盘周围的血液循环,减轻炎症反应和水肿,加速瘀血的排出,从而加速受损组织的修复与再生。中药药物成分中的扩张血管和抗凝血作用,可以改善局部血液循环,增加血流量,从而促进营养物质的供应和代谢产物的排出。并且可以分解和消散瘀肿,解除水肿压迫,改善局部瘀阻的情况,从而促进神经的修复。XIE等[25]发现车前子与络石藤等中药的有效成分芹菜素可以减缓髓核内环境中的细胞外基质的降解速率,延缓大鼠椎间盘退变的发生。相关研究表明,中药不仅可以通过改善LDH患者下肢股总动脉、腘动脉、胫后动脉血管流量,促进下肢血液循环,缓解腰痛和下肢疼痛麻木症状,而且可以通过改变LDH患者血液黏稠度、红细胞聚集指数、血细胞比容、血小板聚集率,从而改善血液流变学,促进血液循环,减轻患者临床症状[26-27]。相关研究还发现山楂、侧柏叶等中药的主要成分槲皮素可以明显上调髓核细胞中Beclin-1与Lc3-Ⅱ蛋白的表达,以及下调MMP-13蛋白的表达,并且可以通过干预SIRT1通路延缓椎间盘退变速度[28-29]。在微观层面研究也发现,中药可以在一定程度上抑制血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)的过度表达,最终起到延缓椎间盘退变的作用,从而改善患者的临床症状[30]。椎间盘营养物质的主要来源是依靠软骨终板上血管芽的渗透作用,软骨终板的退变将会导致血管芽数量减少,其渗透营养物质的功能将会减弱,则椎间盘组织的营养供应将会减少,其代谢产物的排出也将进一步加重,这一些变化也将进一步促使椎间盘退变加重。朱立国等[31]为了研究其经验方补肾活血方在干预椎间盘退变方面的作用机制,发现补肾活血方干预自然增龄的沙鼠椎间盘退变模型后,可以有效增加软骨终板血管芽数量,则椎间盘软骨终板钙化程度将减轻,椎间盘营养供应的改善将进一步延缓椎间盘退变的发生。王拥军等[32]在研究益气化瘀方时发现,该方可以调控VEGF的表达,该因子的表达将会增加椎间盘软骨终板血管芽的数量。为了研究桃仁红花药对椎间盘退变大鼠软骨终板细胞的作用,王艺儒等[33]通过病理组织学检测发现,桃仁红花药对椎间盘软骨细胞的凋亡具有有效的抑制作用。而在细胞实验方面,桃仁-红花药对含药血清在干预IL-1β诱导的退变椎间盘软骨终板细胞发现,可以有效促进软骨终板细胞的增殖,对蛋白聚糖、胶原蛋白的表达在蛋白和mRNA水平上均增加,转录因子9(SRY-box Transcription Factor 9,SOX9)在mRNA水平上的表达上调,胶原蛋白X(Collagen X,Col X)的合成受到抑制,IL-6在mRNA水平的表达下调,细胞凋亡率降低,能够有效延缓椎间盘软骨终板的退变[34]。

3 调节免疫功能机制

LDH的发生和发展过程中,免疫系统的异常活化和炎症反应起着重要的作用。而中药中的一些药物成分可以调节免疫系统的功能,增强机体的抵抗力,减少炎症反应,促进组织的修复和愈合。主要通过调节免疫细胞的活性和功能,平衡免疫反应或提高免疫细胞的活性和抗病能力,增强机体的抵抗力来发挥调节免疫功能的作用,既可以通过抗氧化作用发挥调节免疫功能的作用,也可以减少自由基的产生和损伤,保护细胞和组织免受氧化应激的损害,促进组织的修复。相关研究也进一步证实,腰椎间盘突出程度与衰老引起的氧化应激密切相关,氧化应激水平越低,则椎间盘损伤程度越低,以及髓核凋亡细胞数量越少[35]。当然调节炎症介质的产生和释放,减少炎症反应的程度和持续时间,也可以调节机体免疫功能。研究发现,红花中的有效成分红花黄色素A能够降低髓核中的活性氧水平,而且可以增加抗氧化酶超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD),过氧化氢酶(Catalase,CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)的浓度[36],并且能够降低由IL-1β诱导的软骨终板细胞氧化应激[37]。相关研究发现,补肾壮督通络类中药可以利用调控自身免疫,对TNF-α、IL-1β等炎症介质的产生和聚乙二醇等致痛因子的产生起到抑制作用[38-39]。同时,还发现LDH患者血清指标中IgG和IgM水平都显著下降,这表明此类中药可以降低椎间盘周边组织的免疫反应,使炎症介质减少,进而使自身免疫性反应性炎症吸收。相关研究证实,小檗碱在抑制各种类型炎症方面具有明显的作用[40]。LUO等[41]发现,小檗碱可以介导IRE1/JNK通路,从而调节细胞内钙离子分布状态和水平,进一步改善内质网应激,最终降低氧化应激,减少髓核细胞的凋亡。并且发现小檗碱可以上调细胞自噬水平,抑制IL-1β诱导的增殖,降低细胞氧化应激,延缓椎间盘退变[42]。研究发现银杏叶中的主要成分异银杏素可以抑制过氧化氢诱导退变的髓核细胞中的活性氧水平,促进Ⅱ型胶原蛋白、SOX9、聚集蛋白聚糖等相关细胞外基质合成蛋白的表达[43]。基础研究也发现,中药可降低兔退变椎间盘MMP-3水平,同时还能通过下调外周血IgG、IgM的含量,改变外周血T细胞亚群的失衡,调控CD4+和CD4+/CD8+的比值,延缓椎间盘病变,修复神经根组织损伤[44-45]。

4 促进神经细胞再生和修复机制

中药治疗LDH的作用机制之一是其具有保护神经细胞的作用。LDH的发生和发展过程中,神经细胞常受到压迫和损伤,而中药中的一些药物成分可以保护神经细胞,减少神经细胞的损伤,促进神经细胞的再生和修复。戚晴雪[46]采用自体髓内植入技术建立大鼠LDH模型,证实补肾活血方可能通过减少神经根组织炎症介质,降低自身免疫反应减轻或延缓神经损伤。ZHONG等[47]采用自体髓核植入诱导的LDH大鼠模型,测试葛根素对神经根性疼痛的镇痛作用发现,葛根素可以通过抑制细胞外信号调节激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)依赖性或伴随的脊柱小胶质细胞激活来缓解神经根疼痛。牛永涛[48]发现,川续断皂苷Ⅵ可以通过激活ERK1/2以Sma和Mad相关蛋白信号通路促进人间充质干细胞向髓核样细胞分化,从而抑制椎间盘退变。

5 展望

随着生活方式的不断改变和老龄化的加剧,LDH的发病率逐渐上升,腰痛是LDH的主要临床症状,调查研究发现,下腰痛(LBP)在调查的300多种疾病负担研究中居首位[49]。相关研究统计也进一步发现,在成年人中约有80%的人在一生当中都会伴发腰痛[50]。中药是中医学最重要的治疗方法之一,其是根据患者的具体病情、体质和病因等因素进行个体化的治疗,注重整体调理,强调平衡人体阴阳、调和脏腑的功能,其可通过相互配伍,发挥协同作用,对疾病进行综合治疗,并且不良反应少。

根据LDH的疾病特点,中药在治疗LDH方面具有独特的优势,主要从抗炎镇痛作用、改善微循环、调节免疫功能、促进软骨再生和调节神经系统功能等方面初步探讨了中药治疗LDH的相关机制,这也进一步证实了中药在治疗LDH方面的多重治疗优势。中药治疗LDH近年来已取得显著成果且具有广阔发展前景,这既是科学技术迅速发展条件下的偶然,也是中医药充满活力、实力雄厚的必然。在中医理论指导下探索中医药发展新思路是研究者不能忽视的前提,中药复方需要进一步明确组成成分及作用机制,而中药活性单体更需要进一步量化疗效水平,明确作用机制。相信未来中医药在LDH治疗中将发挥更多的优势。

利益冲突声明:本研究没有任何潜在的利益冲突。