冷球蛋白血症相关性肾病1例

林 萍,贾红彦,张 瑜

(1.吉林大学第一医院 肾病内科,吉林 长春130021;2.吉林大学第二医院 老年病科及全科医学科,吉林 长春130041)

1 临床资料

患者,女,62岁,因“双下肢水肿1个月”入院。患者缘于1个月前无明显诱因出现双下肢水肿,就诊于当地医院,辅助检查提示尿蛋白4+,予以保肾、补充白蛋白及对症治疗后未见明显好转,患者及家属为求进一步诊治就诊。病程中1周前有发热,体温最高达37.8℃,给予物理降温后体温降至正常,后未再发热。既往有高血压史1个月,血压最高达199/104 mmHg,口服替米沙坦 40 mg每日1次及吲达帕胺 2.5 mg每日1次口服,血压控制尚可。18年前因乳腺癌行左侧乳腺切除术,15年前因胆囊结石行胆囊切除术。

入院查体:体温36.3℃,脉搏88 次/min,呼吸18 次/min,血压158/98 mmHg,腹部针尖大瘀点,下肢甲面大瘀斑,皮损压之不褪色。

辅助检查:类风湿因子1 019.00 IU/mL,超敏C反应蛋白4.78 mg/L,免疫球蛋白G 0.99 g/L,补体C3 0.45 g/L,补体C4 0.04 g/L,总蛋白36.7 g/L,白蛋白23.3 g/L,球蛋白13.4 g/L,尿素15.33 mmol/L,肌酐125.4 μmol/L,尿酸437 μmol/L,胱抑素C 1.84 mg/L,低密度脂蛋白胆固醇3.24 mmol/L,钙1.97 mmol/L,无机磷1.59 mmol/L,eGFR 39.66 ml/min,丙肝抗体(发光法) 9.22S/CO,丙肝病毒定量:7.42E+006 IU/ML,丙肝基因分型:2a,尿微量白蛋白测定(24 h) 2 240.82 mg/24 h,尿蛋白定量(24 h) 3.292 g/24 h,尿α1微球蛋白(24 h) 26.03 mg/24 h,尿免疫球蛋白G(24 h) 119.36 mg/24 h,尿λ轻链(24 h) 26.29 mg/24 h,尿κ轻链(24 h) 46.15 mg/24 h。类风湿因子分型(A.G.M):类风湿因子RF-IgG 267 U/ml,类风湿因子RF-IgM >300 U/ml。免疫固定电泳(血清):免疫球蛋白κ轻链 阳性,免疫球蛋白IgM 阳性;冷球蛋白沉积实验阳性。便常规查到真菌孢子。心电:窦性心律,正常心电图。US:双肾实质弥漫性病变,左肾囊肿伴囊内结石。

肾脏穿刺病理报告:穿刺肾组织见肾小球24个,其中1个球性硬化,其余肾小球内皮细胞和系膜细胞弥漫中-重度增生伴系膜基质弥漫轻度增生,节段性足细胞肿胀伴轻度增生,增生基质节段性向毛细血管壁插入,肾小球基底膜节段性轻度增厚,节段性不典型双轨征形成,部分肾小球毛细血管袢内见明确微血栓样结构,部分肾小球内明显炎细胞浸润。肾小球上皮细胞明显空泡颗粒变性,少部分小管轻度扩张,小灶状轻度肾小管萎缩。肾间质小灶状淋巴、巨噬细胞浸润伴轻度纤维化。小动脉未见明显异常。刚果红特殊染色:阴性,冰冻切片见肾小球4个,无硬化。免疫荧光:肾小球4个,IgA(-)、IgM(+)、IgG(-)、C3(-)、C4(-)、Clq(++)、F(+/-),IgG1(-),IgG2(-),IgG3(-),IgG4(-),Kappa(++),lambda(++)在部分毛细血管袢内沉积,诊断:符合肾小球膜增样病变,伴肾小管内微血栓样结构,结合临床符合冷球蛋白血症肾病。

2 讨论

冷球蛋白血症(cryoglobuliemia)是一种以血液中出现低温下凝固的免疫球蛋白(冷球蛋白)为特征的系统性血管炎疾病,通过免疫复合物(主要是IgG-IgM型冷球蛋白和补体)沉积血管引起白细胞碎裂性小血管炎,主要累及皮肤、肾脏、周围神经等[1]。临床多表现为血尿、蛋白尿、紫癜、溃疡、关节痛等。中国是全球丙型肝炎病毒(HCV)感染人数最多的国家之一,HCV作为一种外来的抗原,持续激活B淋巴细胞可导致B细胞淋巴增殖性疾病,包括混合型冷球蛋白血症(MC)和淋巴瘤[2]。据报道,约1/3的HCV相关性混合型冷球蛋白血症患者存在肾脏损害,主要为Ⅱ型冷球蛋白血症,肾脏受累提示预后不良,其中膜增生性肾小球肾炎(MPGN)是最常见的肾脏病变[3]。冷球蛋白血症是HCV感染患者发生肝硬化的高风险因素,明显降低患者的生存质量,所以对合并冷球蛋白血症的HCV感染患者进行抗病毒治疗是必要的。利妥昔单抗(RTX)是首个被批准用于治疗肿瘤的单克隆抗体,是通过基因合成的结合抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体,可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用,导致B细胞溶解消除[4],近年来多项研究证实RTX可有效清除扩增的B细胞从而改善冷球蛋白血症血管炎症状,有效缓解MPGN的尿蛋白水平,稳定肾功能,不良反应少[5]。RTX治疗冷球蛋白血症相关肾炎国外研究不少,国内关于RTX治疗冷球蛋白血症及相关MPGN的研究仅有个案报告[6-8]。血浆置换可清除血液中异常免疫球蛋白,降低循环免疫复合物,2013年美国血浆置换协会制定的血浆置换指南[9]中指出,治疗性血浆置换术为冷球蛋白血症的一线治疗方案。

本例患者因双下肢水肿,蛋白尿入院,病程中检查发现丙型肝炎抗体和病毒定量均为阳性,血清冷球蛋白沉淀阳性,肾穿刺活检病理为膜增生性肾小球肾炎,考虑为丙型病毒性肝炎相关性冷球蛋白血症。请肝病科教授会诊后,建议应用维帕他韦抗病毒治疗,口服1周后丙肝病毒定量:<30 IU/mL。患者入院后一直有恶心、腹部不适症状,双下肢凹陷性水肿,应用静点药物后全身不适,停用药物。由于患者血液中异常球蛋白较多,占血清1/3,行颈内静脉置管进行血浆置换2次,单纯超滤透析1次,2 d后给予利妥昔单抗1 g静点,患者恶心腹痛症状消失,水肿情况明显好转。患者出院后规律口服抗丙肝病毒药物,降压药物,纠正贫血药物,根据复查结果确定下次利妥昔单抗静点时间,目前患者规律随访中。