MRI背景实质强化在乳腺癌中的研究进展

罗雨晴 余成新 陈科威 潘君龙 徐亚卡

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院]放射科,湖北 宜昌 443003)

据世界卫生组织报道,2020年全球新发乳腺癌病例达226万例,居女性恶性肿瘤发病率之首[1]。由于早期症状不明显,大部分患者就诊时已处于中晚期,其治疗效果及预后不佳,因此早发现、早诊断对于患者的预后具有重要意义。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是诊断乳腺癌及评估疗效最准确的影像学方法[2]。MRI上正常乳腺腺体的强化被称为背景实质强化(background parenchymal enhancement,BPE),包括间质组织和上皮组织,其强化程度取决于血流灌注和血管的通透性[3]。BPE在乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)中分为四个类别,分别为无(强化的纤维腺体组织体积<25%)、轻度(强化的纤维腺体组织体积25%～50%)、中度(强化的纤维腺体组织体积50%～75%)、显著(强化的纤维腺体组织体积>75%)。由于BPE 会影响MRI对病灶的检出,因此BI-RADS提出乳腺动态增强磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)报告中需要描述BPE[4]。近些年诸多研究探讨了BPE 与乳腺癌的患病风险、治疗效果及预测预后的相关性,本文旨在对BPE 在乳腺癌中的应用及研究进展进行阐述。

1 背景实质强化概述

1.1 背景实质强化在MRI的表现

BPE是一个动态变化的过程,其在MRI上的典型特征为双侧乳腺对称性、弥漫性分布,其强化程度一般为无或轻度,血流动力学曲线表现为早期缓慢上升且持续强化。一项研究表明,BPE 在注射造影剂后210 s左右达到峰值,并在320 s后趋于平稳[5]。因此建议在DCE-MRI早期阶段评估病灶,此时肿瘤明显强化,而BPE 尚未达到峰值。BPE 分布主要受乳腺动静脉系统解剖的影响,供应腺体组织的动脉从外围进入,供应中央锥体,因此BPE 通常始于腺体周围,逐渐流入中央,乳晕后方区域最后强化,呈“画框征”[6]。

BPE 的非典型表现包括双侧不对称分布、局灶性或区域性分布,强化程度为中等或显著。当BPE呈现非典型表现时难以与病灶鉴别,造成诊断结果的假阳性[7]。程流泉[8]建议患者择期随访或补充X 线摄影排除可疑钙化灶;当诊断医师观察到BPE 血流动力学曲线表现为平台型或流出型时,应考虑非肿块强化的病变,包括硬化性腺病等良性病变。

1.2 背景实质强化的影响因素

BPE 在个体中具有差异,且在其动态变化的过程中,强化程度由血管分布及血管通透性决定。乳腺组织对激素敏感,尤其是雌激素可以激活上皮细胞的增殖,并通过组胺样效应诱导血管通透性增加从而使BPE增高。而激素水平受月经状态、年龄、药物等多个因素影响。胡晓欣等[9]通过定量测量BPE 的方法研究了其与月经周期的关系,发现BPE 在月经第1周最高,第2周最低。Jung等[10]前后两次实验得出结论,定量测量的BPE参数在月经周期第2周最低,且孕酮水平与定性或定量的BPE 均显著相关。在月经周期的增殖期,雌激素水平增加,进入分泌期后孕激素增加,协同雌激素作用于乳腺小叶及间质[11],乳腺上皮及间质随激素的改变发生周期性变化,乳房的水分含量和微环境也会发生变化[10]。有研究发现,绝经后女性BPE 水平下降,这与此类人群体内激素水平的降低有关[12]。

经研究得出BPE 能够反映正常组织代谢水平,表现为在PET/CT 上18-氟代脱氧葡萄糖的乳腺背景实质摄取与BPE呈正相关[13]。另外,影响BPE 的一般因素还包括扫描参数以及造影剂的扩散速度[14]。

1.3 背景实质强化的定量方法

依据BI-RADS对BPE 进行定性分类易受观察者的主观影响,因此我们需要一种定量方法更客观地分析BPE。目前应用最多的BPE定量方法是基于在二维图像上人工勾画感兴趣区(region of interest,ROI),但ROI放置的位置及勾画病灶的大小具有主观性,导致研究结果并不准确,选择整个乳腺腺体作为三维ROI目前成为BPE 定量的主要研究方向。这个过程分为三步:首先,避开胸壁、皮肤、空气等非乳房成分分割乳房;从脂肪等成分中分割腺体组织(fibrous glandular tissue,FGT);最后选择强化的腺体组织计算定量参数。Ha等[15]开发了一种全自动卷积神经网络(convolutional neural networks,CNN)方法来量化FGT 和 BPE,虽然开发的CNN 能够在短时间内量化FGT 和BPE,但需要手动分割乳房以及纤维腺体组织,深度卷积神经网络是克服这一缺点的有效技术。U-Net属于卷积网络体系结构,Vreemann等[16]第一次将深度学习应用于基于UNet架构以达到在MRI图像中分割乳房和FGT 的目的,在66例患者的样本中,这种技术评估BPE 与诊断医师取得了较高的一致性。在关于BPE 的研究中,各机构在量化BPE 时使用不同软件来分割腺体及强化的腺体组织,选择量化的参数也不同,这可能导致研究结果无法在大量研究中得到验证。由于国内外缺乏量化BPE 的相关标准,因此需要通过更多的研究来建立完善的BPE 量化标准,以实现其在临床中的应用。

2 MRI背景实质强化在乳腺癌中的应用

2.1 评估高危人群患乳腺癌的风险

随着女性乳腺癌发病率的增高,评估个体患乳腺癌的风险是制定个性化预防和筛查策略的第一步。影像标志物反映了个体体内微环境的变化情况,King等[14]首次提出BPE 与患乳腺癌风险存在关联,BPE表现为中度或显著的女性患乳腺癌的概率较高。随后其他研究也得出了相似结果,Thompson 等[17]对18项研究进行了评估,发现在高危女性中,表现为轻度、中度及显著的BPE 与乳腺癌的发生呈正相关。Grimm 等[18]研究也证实了BPE 的增加与高危女性未来患乳腺癌的风险增加相关,轻度、中度或显著BPE的高危女性患乳腺癌的风险明显增加。

大部分BPE与乳腺癌风险相关的研究均选择了具有高危因素的妇女作为目标人群,与这类人群被临床医生建议行MRI筛查乳腺癌有关,故存在选择偏倚[19]。BPE在中低风险群体中的重要性仍需要进一步的研究。

另一项对有乳腺癌个人病史(personal history of breast cancer,PHBC)患者的研究表明,BPE与患第二次乳腺癌或间歇性乳腺癌的风险呈正相关[20]。但BPE能否作为一种影像标志物监测第二次乳腺癌的发生还需要在更多研究中进行验证。这有助于对有PHBC患者的第二次乳腺癌风险进行分层,并制定个性化的影像监测方案。

2.2 评估MRI背景实质强化与病理生物标志物之间的关系

乳腺癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤,病理生物标志物可用于确定肿瘤的分子亚型。临床上依据雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67四种免疫组化指标的表达状态分为四型,即Luminal A 型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)。不同分子亚型的乳腺癌患者治疗方式及预后都具有差异[21],在疾病早期使用非侵入性方法预测肿瘤的分子分型,有助于制定后期临床治疗方案。罗红兵等[22]研究发现,TNBC 患侧BPE强于Luminal A 型,而对侧无统计学差异,可能是因为病灶侧乳腺血管增加,使得同侧BPE 与恶性程度的相关性更强。尤超等[23]将4种分子分型乳腺癌的BPE 从低到高排序为TNBC,HER-2 阳性亚型,Luminal B 型,Luminal A 型。茅依玲等[24]则认为BPE与分子分型无相关性。不同研究得出不同结论的原因可能是每种分子亚型的样本量不同,并且定性分析具有主观性。Bauer等[25]从药代动力学参数图中提取了肿瘤及周围实质的纹理参数用于识别TNBC,当建立的模型中包括BPE 的纹理特征时模型的性能有所提升。

2.3 预测新辅助化疗疗效

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是指对于局部晚期乳腺癌患者,在计划手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进行的全身系统性化疗。有研究表明病理完全缓解 (pathological complete response,pCR)是影响预后的重要因素,因此准确评估乳腺癌对NAC的反应,对进一步选择适当的治疗方式和判断预后具有重要意义[26]。多项研究证明,在NAC前后BPE均有变化,可能是因为药物导致卵巢受抑制,雌激素减少,也可能是因为化疗药物损伤乳腺血管,导致BPE 下降[27]。Kim 等[28]建立预测NAC的模型,模型结合了临床病理和影像变量,影像变量中BPE 定量参数即病灶-背景实质信号增强比在NAC后较低是影响pCR 的独立因素。Preibsch等[29]研究发现,NAC前后BPE的降低可能是肿瘤反应的一个预测指标。Onishi等[30]进一步研究了乳腺癌患者在NAC前后不同节点的BPE,将其按激素受体(hormone receptor,HR)进行分组,证实了在激素受体阳性的队列中,NAC 中期及完成NAC 后BPE无明显减低与低pCR 率存在联系;但在HR 阴性患者队列中,各节点BPE 没有明显降低与低pCR 率无明显相关。You等[31]取BPE 均值,发现在早期阶段(在本研究的第二个NAC 周期之后)BPE 的降低与肿瘤反应呈正相关,尤其是在HR 阴性亚型中。两项研究在HR 阴性肿瘤患者中得到不一样的结果,可能与BPE 的定量方法不同,且纳入研究的患者各分子亚型的比例不同有关。

2.4 预测患者远期预后

乳腺癌患者的预后受肿瘤分期、组织分化及分子标志物等多种因素影响,分子测试、基因测序等方式被用于预测乳腺癌患者的预后。影像生物标志物具有非侵入性的优势,能为患者预后预测提供信息。van der Velden等[32]研究显示,在新诊断的乳腺癌患者中对侧乳房的BPE 是乳腺癌预后的独立标记物,尤其是在ER 阳性、HER-2 阴性的浸润性乳腺癌患者中。Lim 等[33]也得出术前乳腺MRI评估的BPE与预后之间存在关联。但最近有研究得到了不同的结果。Rella等[34]对NAC 乳腺癌患者健侧乳腺的BPE研究中发现,NAC 前后的BPE 或其在NAC 治疗中的变化并不能提供有效的预后信息。Xu等[35]发现,无论是否接受辅助化疗,在整个乳腺癌患者队列中,术前的BPE与总体生存率、无侵袭性疾病生存期无关。然而,在接受化疗的TNBC 病例中得出了相反的结论,高BPE 模式可以作为TNBC 患者相对良好预后的潜在影像标志物。这可能是因为TNBC患者血清中血管内皮生长因子水平升高,后者可诱导内皮细胞有丝分裂,增加血管通透性,并将部分非功能性血管转化为功能性血管,使更多的化疗药物作用于肿瘤细胞。此外,对侧乳腺的高BPE 可能与大量功能性血管有关。这些血管能向肿瘤实质输送更多的细胞毒性化疗药物,从而改善TNBC 患者的预后。Gullo等[36]基于内分泌治疗可降低BPE,研究了BPE对内分泌辅助治疗的浸润性小叶癌患者远期预后的影响,结果显示基线BPE 或者治疗前后BPE 的变化均与远期预后无显著相关性。Lee等[37]研究发现,在TNBC患者中,BPE 不是复发的危险因素。造成上述结果不同的原因有如下两点:首先,研究者对BPE进行定性或定量的方法各不相同;其次,各研究纳入的患者分子分型占比不同,并且患者接受了不同的治疗方式。

3 展望

虽然目前有学者用不同方法对BPE 进行定量来研究其临床意义,但对于BPE 定量的最佳时机、方法及标准还没有达成共识,建立可广泛使用的诊断及风险预测模型仍需要进一步探索。深度学习是自动化、准确和可重复评估量化BPE 的有效方法,以期未来能通过结合纹理分析与深度学习对BPE 进行准确的定量,减少诊断医师肉眼的差异。随着BPE 定量分析的发展,BPE将在评估乳腺癌风险、NAC疗效及预后中发挥重要作用。

BPE虽然定义为MRI图像上的特征,但腺体的强化在其他影像学检查中也有表现。锥形束乳腺增强CT 及对比增强乳腺钼靶成像是尚未在临床广泛应用的乳腺成像技术,注射造影剂后的增强图像可以反映乳腺实质及病灶的血流动力学特征。我们可以通过比较MRI及这两种成像方法的腺体强化特征,探讨BPE的特征,分析影响BPE 的因素是否能够解释其他检查方式的腺体强化,促进这两种乳腺成像技术的临床应用。