1例NTRK1基因c.287+2dupT突变的先天性无痛无汗症的诊断

高微微，翟嘉，马凤娈，邹映雪

天津市儿童医院 天津大学儿童医院呼吸科，天津 300074

先天性无痛无汗症（CIPA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病（OMIM256800），其发病率为1/1.25 亿［1］。CIPA 的致病基因为神经营养型酪氨酸激酶1 受体（NTRK1）基因，目前报道的NTRK1 基因突变已超过130种［2］。迄今为止全球报道的CIPA病例仅有数百例，多以病例报告的形式描述症状和致病突变基因，缺少对特定变异表型的深入研究。本研究报道1 例NTRK1 基因c. 287+2dupT 突变CIPA 患儿，总结其临床特点及诊断过程，以提高临床医师对该疾病的认识，减少误诊。

1 病例报告

患儿女（先证者），9 月龄，因“左手拇指红肿2 周，发热咳嗽3 d”入院。患儿在3 月龄时因“支气管炎、脓毒症”住院，静滴抗生素后好转，后因“反复上呼吸道感染、腹泻”未接种麻疹、百白破疫苗；2 周前家长发现患儿左手拇指红肿，伴有水疱，当地诊所以注射器扎破水疱，局部外用药物处理后逐渐结痂，但仍有红肿；3 d 前出现发热咳嗽，体温最高39.5 ℃，吃奶欠佳。该患儿为G2P2，孕足月剖宫产（瘢痕子宫），无缺氧窒息史，出生体质量3.0 kg。能抬头、翻身、独坐，不会爬，不会发“爸爸妈妈”音。生后母乳喂养，7 月龄添加辅食。父母体健，非近亲，家族中无反复呼吸道感染患者，否认家族遗传性疾病史。患儿哥哥5岁，G1P1，男，剖宫产，平素体健，近期有发热咳嗽病史。

体格检查：生命体征平稳，身长68.0 cm（-1 SD），体质量6.4 kg（-3 SD），头围45 cm，胸围46 cm，腹围46 cm。营养不良，神清，头颅无畸形，毛发匀黑，全身未见皮疹、出血点，皮肤弹性尚可，浅表淋巴结未及，末梢暖。口腔黏膜光滑，下中切牙2 颗、未见龋齿，双肺通气对称，可闻及少许痰鸣音，四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在。左手拇指较右手短，末节红肿伴指甲缺失，远端组织部分坏死，表面可见痂皮，无明显渗出，局部张力不高；左手示指及中指末节均红肿、干燥、脱皮；右手拇指末节及食指近心节红肿，示指近心节可见大小3 mm × 3 mm皮肤破损伴结痂。见图1。

图1 患儿左手拇指治疗前表现

辅助检查：血常规血红蛋白112 g/L，白细胞计数4.23 × 109/L，中性粒细胞51%，淋巴细胞42%，单核细胞5%，血小板286 × 109/L，C反应蛋白3.9 mg/L；电解质、肝功能、肾功能、心肌酶无明显异常，白细胞介素6、铁蛋白正常，血沉27 mm/h，乳酸1.84 mmol/L，降钙素原0.1 ng/mL；免疫球蛋白及流式细胞学检查未见明显异常；痰病毒分型7项抗原检测、咽拭子流感病毒核酸检测、痰培养、血真菌G 试验均阴性；脑脊液常规、生化、EBV-DNA、HSV-DNA、脑脊液细菌培养均阴性；血、尿遗传代谢病筛查阴性；二便常规无异常，尿半乳糖（+）；左手拇指分泌物细菌培养阴性；心电图、心脏超声检查无异常；胸部CT检查示右肺上叶小片状炎性实变，头、腹部CT 检查无明显异常；双手正侧位X 线检查示左手拇指远节指骨骨质缺损、右手正常；住院5 d 复查左手正侧位X 线检查示骨质缺损无明显变化，左手拇指远端组织密度不均匀。见图2。

图2 患儿左手X线正位片

入院后初步诊断左手指软组织感染、左手拇指指骨骨髓炎、肺炎。予头孢曲松联合利奈唑胺+奥司他韦抗感染治疗。入院第3 天最高体温降至38.4 ℃，第5 天再次出现高热，最高体温39.4 ℃，结合复查左手正侧位X 线片结果，不排除左手拇指厌氧菌感染可能，更换为亚胺培南西司他丁联合利奈唑胺抗感染治疗，加用地塞米松0.3 mg/（kg·d）抗炎治疗，患儿体温仍波动在38.0～38.8 ℃，住院第9天停用地塞米松。住院期间发现患儿予退热药物后无出汗现象，详细追问病史，发现患儿平素无出汗，且对痛觉不敏感，频繁出现咬舌头、舌尖溃疡，近期喜咬手指。考虑CIPA可能，在征得父母同意并签署同意书后，采集患儿及其父母、哥哥外周静脉血行家系全外显子基因测序。基因测序由北京迈基诺基因检测公司完成。结果显示，患儿NTRK1 基因c. 287+2dup（intron2，NM_001012331.2）纯合突变，导致氨基酸发生剪接突变，为HGMD收录的已知CIPA致病变异，根据ACMG指南，该变异判定为疑似致病性变异（PM2_Supporting+PM3_Strong+PP3）。经Sanger测序验证及家系分析，患儿父母该位点均为杂合变异，哥哥无变异。见图3。

图3 先证者及其父母、哥哥NTRK1基因检测结果

后续给予物理降温、调整环境温度，患儿体温降至37.5～38.0 ℃，左手指局部软组织红肿明显好转，住院第12 天改为口服克林霉素磷酸酯颗粒，出院。随访6个月，患儿精神反应可，予控制环境温度后体温基本正常，无乳糖奶喂养，目前15月龄，身长75 cm，体质量7.8 kg，可短距离慢爬、短暂扶走，会说“爸爸妈妈”，乳牙萌出8颗，未见牙齿脱落。

2 讨论

NTRK1 基因位于1 号染色体q21-q22 区域，负责编码Ⅰ型神经营养酪氨酸激酶受体，即原肌球蛋白相关激酶（TRKA）。NTRK1 是神经生长因子（NGF）的高亲和力受体，NTRK1/NGF信号通路作为体内重要的信号传导途径，参与许多生理过程，尤其是控制神经元分化信号通路，包括神经突生长、神经元存活和生长以及突触可塑性。NTRK1 突变影响TRKA 蛋白的结构和表达，使CIPA 患者缺乏NGF 依赖性神经元，包括伤害性初级传入神经元和交感节后神经元以及高级中枢系统［3］，导致患者痛觉不敏感、无汗和反复发热，甚至免疫障碍、精神障碍等一系列临床表型。痛觉不敏感及末梢神经元发育不良使患者容易出现自残行为，常见反复咬舌、咬唇、咬手指、骨折、骨髓炎、骨骼畸形等，个别患者还可出现角膜溃疡、眼睑下垂、毛发减少等独特表现。

CIPA 首次就诊时的症状表现多样，尤其是婴幼儿，多数家长并未注意其无痛、无汗表现，往往以儿科最常见症状发热首诊，部分以骨折、骨关节疾病、生长发育迟缓等非特异性症状就诊。本例患儿以手指感染、指骨骨髓炎、肺炎就诊，入院后针对骨髓炎给予积极抗感染治疗，手指局部软组织感染明显好转、监测炎症指标均正常，但体温仍控制不佳；同时观察到患儿无汗表现，经过详细询问病史，考虑可能为CIPA，最终基因检测确诊。

文献报道，CIPA 最常见的骨骼并发症为骨折和骨科关节病，主要累及下肢；而本例患儿并未发生骨折，考虑与年龄尚小，不会走路，发生创伤性骨折机会小有关。本例以骨髓炎起病，考虑与患儿反复咬伤手指、局部软组织感染处理不当致骨髓炎有关，也不排除与CIPA 患者本身骨骼发育异常及存在骨溶解有关。有研究提示，NGF/TRKA 通路参与胚胎发育过程中骨的血管化和骨化［4］。另有报道CIPA 儿童可能会发展出现孤独症谱系障碍（ASD），建议对CIPA 患者进行常规孤独症谱系障碍筛查，对ASD的治疗干预有助于缓解CIPA症状［5］。本例患儿为9月龄婴儿，目前只出现发育迟缓，其智力及心理发展仍需继续跟踪。

研究显示，CIPA 患者NTRK1 突变可能与免疫缺陷有关［6-7］，而且对侵袭性病原体如金黄色葡萄球菌更易感［8］，皮肤软组织是其最常见的感染部位之一，并发症多，建议积极管理及早期局部使用抗菌剂［9］。本例患儿入院时由于既往反复呼吸道感染、腹泻、发育迟缓、营养不良，曾考虑可能存在免疫缺陷病。故对临床怀疑CIPA者，应注意与原发性免疫缺陷病进行鉴别。CIPA 患者除了有特征性无痛无汗表现外，多有自残倾向，而血清免疫球蛋白、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞计数多正常，当然确诊仍需基因检测。

不同CIPA患者的临床表现存在一定差异，某些特定的表型与特定的NTRK1基因突变位点有关，如部分患者精神发育正常，发汗能力部分保留、痛觉一定程度恢复等，这通常与患者携带了NTRK1蛋白非关键功能区域的错义突变或剪接位点突变有关，所以研究NTRK1 基因型与CIPA 表型之间的关系，对预测神经功能的发展具有重要意义。在不同种族中，也存在高发病率的热点突变，如NTRK1 基因c. 851-33 T＞A 突变是中国CIPA 患者最常见的致病突变［10-11］，是日本患者中第二常见的突变，在韩国患者中也有很高的患病率［12］。

c.287+2dupT突变于2009年由LEE等学者首次报道，预测其为剪接突变，可引起外显子2 的跳跃，从而产生移码和提前终止密码子［12］。我们以“先天性无痛无汗症”“CIPA”“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”“NTRK1”为关键词检索万方数据库、中国知网、PubMed 和人类基因突变数据库（HGMD）建库至2023 年9 月收录的文献，检索到NTRK1 基因c. 287+2dupT 突变的CIPA 相关文献6 篇［5，10，12-15］，共17 例患者，结合本患儿共18 例，总结其主要临床表型及基因型特点（见OSID 码表1）。其中男7 例、女4 例、未知7 例，年龄9 个月～14 岁，纯合突变5 例，复合杂合突变13 例，18 例均存在痛觉缺失、无汗及反复发热，17例有自残行为，15例发育迟缓，9例骨折，5例骨髓炎。c.287+2dupT纯合突变与复合杂合突变患者的临床症状无明显异质性，表明c.287+2dupT突变的致病性比较强。18例患者中，中国患儿17 例，韩国1 例，提示NTRK1 基因c. 287+2dupT 突变主要发生在中国人种，可能是中国人种特征性突变，但并非最常见突变位点。

目前对于CIPA尚无特效治疗手段，主要针对严重并发症进行对症处理以及早期干预，应特别注意生活环境的温度调节，在检测到NTRK1突变的家庭中，可以考虑进行产前基因检测和遗传咨询。研究致病基因突变位点的特性对遗传咨询、产前诊断、疾病发病机制及预后具有重要意义，目前对于CIPA与NTRK1 突变之间的表型—基因型关系尚未完全阐明，缺少更多、更详细的样本资料，这需要多中心合作、建立完整的数据收集平台，并对NTRK1 功能基因进行更深入的研究。