依达拉奉右莰醇在高龄中重度急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓治疗中的应用时机

谷亚伟，楚旭，赵路静，洪波，罗芝宽，林展增，李强，范宏光，高静珍，董银华，王利军，陈念

1 南开大学附属第四中心医院神经内科，天津 300140；2 保定市徐水区人民医院内科；3 南开大学附属第四中心医院急诊科；4 天津市宁河区医院神经内科

急性缺血性脑卒中（AIS）是高龄患者致死和致残的首位病因。轻度AIS 的预后较为良好，而中重度AIS 的短期和长期预后均较差。中重度AIS 的一线救治策略是再灌注治疗，即以重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓为代表的药物性治疗和以支架取栓为代表的血管内介入治疗。再灌注治疗能够有效改善AIS 患者转归，促进患者康复，然而再灌注治疗狭窄的时间窗限制了其临床应用，且相当一部分时间窗内的AIS 患者再灌注治疗后不能达到预期效果，同时再灌注治疗的相关并发症，如出血性转化、血管源性水肿和神经细胞迟发性凋亡等，尚未得到有效解决［1］。临床迫切需要以神经保护剂为代表的辅助治疗来提高AIS 的治愈率、降低病死率。依达拉奉右莰醇是由依达拉奉和右莰醇两种有效成分构成的新型神经保护剂。国家神经系统疾病临床医学研究中心开展的TASTEⅡ期［2］和Ⅲ临床试验［3］表明，与依达拉奉比较，AIS 发作后24～48 h 内给予依达拉奉右莰醇可进一步改善患者的90 d 功能结局，且具有较好的安全性。目前，对于依达拉奉右莰醇用于高龄中重度AIS 的最佳介入时机尚无定论。本研究通过探讨依达拉奉右莰醇在高龄中重度急性缺血性脑卒rt-PA静脉溶栓治疗中的应用时机，旨在为临床高龄AIS的救治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年11月—2023年5月在南开大学附属第四中心医院卒中中心接受rt-PA 静脉溶栓的高龄中重度AIS患者221例。纳入标准：年龄≥80 岁；符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS 的诊断标准［4］，发病时间＜4.5 h，有持续存在的神经功能缺损症状和体征；首次AIS 发作，或既往AIS 后改良Rankin 量表（mRS）评分0 分；rt-PA静脉溶栓前NIHSS 评分5～24 分。排除标准：存在rt-PA 静脉溶栓禁忌证；合并严重肝肾功能不全；接受了动脉溶栓、支架取栓或去骨瓣减压等手术性治疗；观察指标不全或随访缺失。采用随机数字表法将患者分为对照组70 例、早期组75 例、晚期组76例。对照组男37 例、女33 例，年龄83.0（82.0，85.0）岁，体质量（59.9 ± 15.8）kg，合并高血压50 例、冠心病32 例、房颤17 例、2 型糖尿病13 例、高脂血症14例，吸烟10例，既往脑梗死次数1次15例、2 次3 例、≥3 次2 例，NIHSS 评分9.0（6.8，12.0）分，卒中程度中度（NIHSS 评分5～10 分）41 例、重度（NIHSS 评分≥11 分）29 例，发病时间140.0（120.0，180.0）min，入院至实施静脉溶栓时间（DNT）33.1（28.5，40.9）min，TOAST 分型大动脉粥样硬化型26 例、心源性栓塞型16 例、小动脉闭塞型28 例；早期组男36 例、女39 例，年龄85.0（83.0，88.0）岁，体质量（61.8 ± 12.3）kg，合并高血压55 例、冠心病34 例、房颤23 例、2 型糖尿病13 例、高脂血症14 例，吸烟10例，既往脑梗死次数1次21例、2次7例、≥3次3 例，NIHSS 评分10.0（7.0，13.5）分，卒中程度中度40 例、重度35 例，发病时间120.0（107.8，180.0）min，DNT 35.2（28.7，42.1）min，TOAST 分型大动脉粥样硬化型25 例、心源性栓塞型13 例、小动脉闭塞型27 例；晚期组男39 例、女37 例，年龄84.0（82.0，86.00）岁，体质量（61.1 ± 13.5）kg，合并高血压52 例、冠心病36 例、房颤15 例、2 型糖尿病14 例、高脂血症13例，吸烟15例，既往脑梗死次数1次16例、2 次3 例、≥3 次2 例，NIHSS 评分10.0（6.0，13.0）分，卒中程度中度42 例、重度34 例，发病时间120.0（90.0，142.5）min，DNT 34.5（28.6，45.5）min，TOAST 分型大动脉粥样硬化型30例、心源性栓塞型18例、小动脉闭塞型28例。三组入院时血压及实验室检测指标比较见表1。三组人口学资料、既往史、入院检查及实验室检测结果比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究经南开大学附属第四中心医院伦理委员会审批同意（批号：SZXLL-2018-KY1105），患者均签署知情同意书。

表1 三组入院时血压、血常规、血糖、肾功能及凝血指标比较［± s/M（Q1，Q3）］

表1 三组入院时血压、血常规、血糖、肾功能及凝血指标比较［± s/M（Q1，Q3）］

注：三组间比较，P均＞0.05。

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1.2 rt-PA 静脉溶栓治疗依及达拉奉右莰醇应用方法 对照组给予rt-PA 静脉溶栓治疗。rt-PA（德国勃林格殷格翰药业有限公司）剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg；将总剂量的10%在1 min 内静脉注射，其余90%在1 h 内持续静脉滴注；溶栓治疗24 h后复查头颅CT，排除颅内出血后，即刻启动抗血小板等AIS 二级预防标准治疗。早期组在对照组的基础上，于rt-PA 静脉溶栓启动后，即刻给予依达拉奉右莰醇（先声药业有限公司，含依达拉奉30 mg、右莰醇7.5 mg）静脉滴注，于30 min 内滴注完毕；后每12 h 静滴1 次，连续14 d；如发生症状性颅内出血则立即停用。晚期组在对照组的基础上，于rt-PA静脉溶栓24 h后，给予依达拉奉右莰醇静脉滴注，用药剂量与方法同早期组。

1.3 临床有效性评价方法 于治疗7 d 时采用NIHSS 评分评价短期疗效，评分较基线降低4 分或以上为神经功能改善；治疗90 d 时采用mRS 评分评价长期疗效，评分≤2分为远期预后良好。

1.4 临床安全性评价方法 观察患者术后症状性颅内出血和颅外系统并发症发生情况。症状性颅内出血：静脉溶栓24 h 后复查颅脑CT，出现在梗死灶内或远隔部位的脑实质血肿（Ⅱ型脑实质血肿，有明显占位效应，体积＞30%梗死体积），伴有神经功能恶化（NIHSS 评分升高≥4 分）或死亡。颅外系统并发症：静脉溶栓14 d 内发生的消化道出血、腹腔出血、肺部感染、急性心肌梗死。记录术后90 d时的死亡情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以xˉ ±s表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Tukey-Kramer 检验。呈偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用例（%）表示，组间比较采用列联表资料的χ²检验，进一步两两比较采用χ²分割法；当理论频数＜5 时采用Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组有效性比较 对照组、早期组和晚期组7 d 神经功能改善分别为6（8.6%）、15（20.0%）、12 例（15.8%），早期组和晚期组7 d神经功能改善率均高于对照组，且早期组高于晚期组（P均＜0.05）；三组90 d 预后良好分别为27（38.6%）、45（60.0%）、39 例（51.3%），早期组和晚期组90 d 预后良好率均高于对照组，且早期组高于晚期组（P均＜0.05）。

2.2 三组安全性比较 对照组、早期组和晚期组24 h 内发生症状性颅内出血分别为4（5.7%）、1（1.3%）、3例（3.9%），早期组症状性颅内出血发生率低于对照组和晚期组（P均＜0.05），晚期组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。三组14 d 发生颅外系统性并发症分别为13（18.6%）、4（5.3%）、8例（10.5%），早期组症状性颅内出血发生率低于对照组和晚期组（P均＜0.05），晚期组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。三组90 d 死亡分别为14（20.0%）、5（6.7%）、10 例（13.1%），早期组和晚期组90 d 病死率低于对照组，且早期组低于晚期组（P均＜0.05）。

3 讨论

在AIS 患者中，神经功能缺损的严重程度在很大程度上决定患者的预后［5］，中重度AIS患者具有更高的致残率和病死率；同时，高龄AIS 患者的90 d预后不良率高于低龄AIS 患者［6］，高龄患者AIS 发病急、病情重且进展迅速，若不接受及时、积极的救治，往往伴随心力衰竭、呼吸功能衰竭和压疮等一系列并发症，导致高龄患者的病死率和残障率增加。因此，高龄AIS 始终强调早发现、早诊治。虽然年龄≥80岁已经不再是血管内介入治疗的禁忌证［7］，但综合患者的预期寿命、较高的颅内出血发生率及病死率，血管内介入治疗在高龄AIS 患者中的应用率仍较为低下［8］。因此，rt-PA 静脉溶栓成为高龄AIS 急救的首选。rt-PA 静脉溶栓治疗高龄AIS 的有效性已获得广泛认可［9］，但rt-PA 静脉溶栓后的相关并发症，如颅内出血、缺血再灌注性损伤等尚未得到有效解决，这限制了高龄AIS 患者治疗的整体疗效。神经保护剂能够保护大脑免受再灌注前和再灌注期间的损伤，延长再灌注治疗的时间窗，进一步改善AIS的功能结局，目前已成为继再灌注治疗外救治急性AIS的第二种有效方法［10］。

AIS 引发的缺血性脑损伤是一系列病理生理机制相互作用的结果，因此，通过神经保护剂靶向拮抗氧化应激、兴奋性毒性、炎症和细胞凋亡等病理进程，可防止缺血核心区或梗死区持续增长，从而发挥神经保护作用。然而，神经保护剂必须到达缺血脑组织才能起效，当责任供血动脉闭塞时药物难以到达缺血脑组织，无法发挥作用。卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR）针对神经保护剂的研发和转化提出了STAIR三原则，即：将神经保护剂的临床前研究修订为临床前试验，并设定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期；神经保护治疗需与再灌注治疗相结合，以保证药物能够顺利进入缺血部位从而发挥作用；神经保护剂最好是具有多靶点治疗作用的药物［11］。基于STAIR 三原则，我国自主研发的依达拉奉右莰醇已经完成了TASTEⅡ期临床试验和Ⅲ期试验，初步结果表明，AIS 发作后48 h 内给予依达拉奉右莰醇可改善AIS 患者90 d的功能结局，特别是女性患者。但是TASTEⅢ期临床试验存在明显不足：缺乏空白对照组；无发病4.5h 的入组患者；高龄患者的代表性不足；受试者均未接受再灌注治疗。本研究在rt-PA 静脉溶栓的基础上联合依达拉奉右莰醇治疗，观察二者联合的有效性和安全性，同时对比rt-PA静脉溶栓启动后和溶栓后24 h这两个时间点来探讨依达拉奉右莰醇的介入时机。本研究结果显示，治疗7 d 时，早期组及晚期组7 d神经功能改善率均高于对照组，提示与单纯的rt-PA静脉溶栓比较，依达拉奉右莰醇联合治疗可进一步改善患者的短期预后。这种联合用药的优势效应考虑与依达拉奉的药理作用有关。依达拉奉右莰醇属于多靶点神经保护剂，其中依达拉奉属于抗氧化药物，可清除羟基自由基、过氧自由基和超氧自由基，缓解脑水肿，进而抑制迟发性神经元死亡，最终改善AIS 的功能结局［12］。除短期疗效外，早期组和晚期组的90 d 预后良好率也优于对照组，提示依达拉奉右莰醇联合治疗可进一步改善患者的长期预后。该效应考虑与右莰醇的药理作用相关。右莰醇属于天然萜烯和双环有机化合物，是一种炎症因子抑制剂，可抑制缺血性损伤后炎症因子表达，从而减轻缺血再灌注损伤，保护颅脑功能［13］。

在治疗时机方面，本研究结果显示，早期组7 d神经功能改善率和90 d 预后良好率均优于晚期组，提示rt-PA 静脉溶栓后即刻使用依达拉奉右莰醇可有效改善高龄中重度AIS 患者的短期和长期预后，能够获得更多的临床净收益，验证了二者联合的可行性。与晚期组比较，早期组具有“药物先达、疗效优显”的优势，可进一步改善患者的功能结局，表明rt-PA 静脉溶栓后即刻应用依达拉奉右莰醇效果更佳。

除治疗可行性和有效性外，治疗的安全性也同等重要。安全性包括药物本身的毒副作用、药物联合的安全性和联合治疗AIS 患者的安全性三个方面。本研究显示，早期组和晚期组经依达拉奉右莰醇治疗后，未出现药源性肾功能恶化、急性心力衰竭、恶性心律失常、急性肝损伤、非感染性肺炎及过敏性皮炎等不良反应，表明依达拉奉右莰醇用于高龄AIS患者安全性较好。

关于rt-PA 静脉溶栓联合神经保护剂治疗AIS的疗效，目前有两种不同观点，一是联合治疗会进一步改善rt-PA静脉溶栓的临床效果［14］，二是联合治疗会削弱rt-PA 静脉溶栓本身的治疗效果。HILL 等［15］报道，与接受安慰剂的患者相比，单剂量新型肽类神经保护剂NA-1 治疗和血管内介入治疗未能改善AIS患者的长期预后；然而亚组分析发现，接受NA-1治疗而没有接受rt-PA静脉溶栓的患者病死率较低，梗死面积显著减少，功能预后显著改善。推测这可能是NA-1 与rt-PA 的药物相互作用所致，rt-PA 可激活纤溶酶原转化为纤溶酶，在降解血栓中纤维蛋白的同时也可裂解NA-1，使其血药浓度降低，从而影响临床疗效。本研究结果显示，与对照组比较，rt-PA 静脉溶栓早期联合依达拉奉右莰醇可进一步提高7 d 时NIHSS 评分，改善患者的短期预后，这间接表明rt-PA未通过纤溶酶裂解依达拉奉右莰醇，同时联合治疗具有互补性和协调性，也验证了rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉右莰醇治疗的安全性。

良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物的基本保证。脑是人体对缺血、缺氧最为敏感的器官。当脑组织的血液灌注流量绝对或相对不足，可引起脑组织的功能障碍、代谢紊乱和结构受损，即发生缺血性损伤。当闭塞血管在rt-PA静脉溶栓的作用下，实现了闭塞血管的再通后，由于活性氧、兴奋性氨基酸、自由基及钙超载等“瀑布样”级联反应的相继发生，最终引发线粒体功能障碍，细胞膜结构和细胞骨架破坏，血脑屏障受损，细胞凋亡及细胞坏死，血液会在被破坏的血脑屏障中渗出到血管外，发生脑出血转化。本研究显示，早期组症状性颅内出血发生率和90 d 病死率均低于对照组，提示早期联合治疗可提高rt-PA静脉溶栓治疗的安全性，进一步改善患者的长期预后。依达拉奉右莰醇具有清除责任动脉的氧自由基、抑制炎性的级联反应和下调中性粒细胞胞外陷阱等作用，可减轻缺血、微循环处神经元细胞和内皮细胞损伤，维护血脑屏障的稳定性［16］。除降低颅内出血风险外，早期组颅外系统性并发症发生率也较对照组显著降低，从而提升了rt-PA静脉溶栓的整体安全性和净收益。在验证了联合治疗的安全性后，本研究结果表明，早期组的颅内出血发生率、症状性颅内出血发生率及90 d病死率均低于晚期组，提示rt-PA静脉溶栓后即刻使用依达拉奉右莰醇能够进一步提升治疗的安全性，此时应用依达拉奉右莰醇效果更佳。

综上所述，rt-PA 静脉溶栓早期或晚期联合依达拉奉右莰醇均可提高rt-PA 静脉溶栓治疗高龄中重度AIS 的有效性和安全性，rt-PA 静脉溶栓后即刻应用依达拉奉右莰醇的有效性和安全性更高。本研究仅将高龄中重度AIS患者纳入研究，不包括轻型AIS患者，且未就不同年龄组及性别等进行分层研究，也未就NIHSS 评分、TOAST 分型等进行矫正检验，因此代表性相对不足。同时本研究为单中心、小样本研究，可能存在一定的选择性偏倚。未来我们将纳入更多的研究样本，选择更有效的评价体系，进一步深入研究。