肝癌病人肝切除术后难治性胸腔积液风险预测模型的构建

谢远喜，邱洁净，唐雯桢，滕艳娟，陈似霞，莫新少*

1.广西医科大学第一附属医院，广西 530021；2.成都市第五人民医院；3.School of Health Sciences, Universiti Sains Malaysia, Kelantan, Malaysia

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率和死亡率居我国恶性肿瘤的第4 位和第2 位[1-2]。原发性肝细胞癌占75%～85%[3]，手术根治性切除是其主要治疗方式[4]。胸腔积液是肝切除术后最常见的肺部并发症。临床上少量胸腔积液不引起症状，无须特别处理，但大量胸腔积液量会使病人发生咳嗽、呼吸困难、胸闷胸痛等不适，需要胸腔穿刺抽液或留置胸腔引流管才能缓解，称为难治性胸腔积液（intractable pleural effusion）或症状性胸腔积液（symptomatic pleural effusion）[5-7]，其发生率为5.9%～30.1%[5,8]。难治性胸腔积液不仅会增加肺不张、肺部感染和呼吸衰竭等严重肺部并发症的发生率[9-10]，还可导致术后重症监护室（ICU）入住率增加、住院时间延长等[7]。虽然目前已有大量关于肝切除术后胸腔积液危险因素的研究，但大多数研究包含了无须治疗的轻度胸腔积液[11]。此外，还涉及术后危险因素，如术后1 周清蛋白、术后总胆红素、术后腹水量和术后凝血酶原时间长等[12-13]，未能真正起到术后早期识别与防治胸腔积液的作用。因此，本研究分析病人基本资料、手术相关指标和术前实验室检查结果对原发性肝癌病人肝切除术后难治性胸腔积液发生的影响，并建立预测模型，为早期筛查和防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2018 年1 月—2019 年7 月广西医科大学第一附属医院肝胆外科收治的原发性肝癌行肝切除病人，回顾性分析病人的临床资料。纳入标准：年龄≥18岁；病理诊断为原发性肝细胞癌[4]；临床资料完整。排除标准：合并严重心、脑、肾疾病；转移性肝细胞癌病人；围术期死亡病人。

1.2 难治性胸腔积液诊断标准

术后影像学检查（超声、CT 或X 线）结果显示积液量较大或病人出现咳嗽、呼吸困难、胸闷胸痛等症状需要行胸腔穿刺抽液或留置胸腔引流管者。

1.3 观察指标

本研究纳入病人一般资料、手术相关指标及实验室检查结果进行分析。1）一般资料：包括性别、年龄、合并症、肝硬化、体质指数（body mass index，BMI）、巴塞罗那原发性肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期、美国麻醉医师学会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级、肿瘤直径；2）手术相关指标：手术部位、切除范围、手术方式、手术时间、肝门阻断时间、术中出血量、术中输血量、术中输液量；3）术前实验室检查结果：清蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、前清蛋白、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计软件对数据进行整理分析。符合正态分布的定量资料用均数±标准差（±s）描述，组间比较用t检验；非正态分布的定量资料采用中位数、四分位数[M(P25,P75)]描述，组间比较用秩和检验；定性资料用频数和百分比（%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。先对所有变量进行单因素分析，将单因素分析有统计学意义的变量进行赋值，然后纳入Logistic 回归分析，进而建立回归模型，通过Hosmer-Lemeshowχ2检验和受试者工作特征（ROC）曲线下面积评价模型的预测效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象临床特征

本研究共纳入617 例肝细胞癌行肝切除术病人，其 中 男521 例（84.4%），女96 例（15.6%）；年 龄（50.82±11.02）岁；肿瘤直径为（5.65±3.75）cm；有合并症病人140 例（22.7%），肝硬化324 例（52.5%）；BCLC 分期A 期496 例（80.4%），B 期57 例（9.2%），C 期64 例（10.4%）；ASA 分级≥3 级218 例（35.3%）；开腹手术435 例（70.5%），微创手术182 例（29.5%）；手术部位在左半肝112 例（18.2%），右半肝为434 例（70.3%），双侧肝脏均涉及为71例（11.5%）；切除范围≥3 段117 例（19.0%），＜3 段为500 例（81.0%）。发生难治性胸腔积液的病人54 例，发生率为8.8%，54 例病人中，发生右侧难治性胸腔积液15 例，双侧难治性胸腔积液39 例。

2.2 难治性胸腔积液影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，两组病人在肝硬化、肿瘤直径、手术部位、手术方式、手术时间、肝门阻断时间、术中出血量、术中输血量、术中输液量和术前AST 方面比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 难治性胸腔积液相关因素的多因素分析

对单因素分析中有统计学意义的变量赋值，肿瘤直径根据既往研究[12]分组，其余变量根据其总体中位数分组并将其纳入Logistic 回归分析，结果显示，肝硬化、手术时间≥234 min、开腹手术、术中出血量≥300 mL是术后难治性胸腔积液的独立危险因素（P＜0.05）。自变量赋值见表2，多因素分析结果见表3。

表2 自变量赋值

表3 原发性肝癌病人肝切除术后难治性胸腔积液影响因素的多因素分析

2.4 术后难治性胸腔积液预测模型的构建

根据预测模型的公式计算出病人得分，采用通过Hosmer-Lemeshowχ2检验和ROC 曲线评价预测模型的预测效能，以约登指数最大值为模型的最大截断值，H-L 检验结果显示，χ2=5.953，P=0.652，表明模型拟合良好；构建的预测模型的ROC 曲线下面积为0.775[95%CI（0.719,0.832）]，模 型 具 有 良 好 的 预 测 效 能。模型的约登指数为0.382，灵敏度为77.8%，特异度为60.4%。见图1。

图1 原发性肝癌病人术后发生难治性胸腔积液预测模型的ROC 曲线

3 讨论

胸腔积液是肝切除术后最常见的肺部并发症之一。本研究结果显示，肝切除术后难治性胸腔积液的发生率为8.8%，与Tanaka 等[5，8]的研究一致，但低于以往大部分有关胸腔积液的研究[11，14-15]，高于个别研究[16]，原因可能是对胸腔积液的诊断标准不同。以往有关肝切除术后胸腔积液的研究是针对一般的胸腔积液，而本研究是针对需要行胸腔穿刺术或胸腔引流特殊处理的胸腔积液，是一种更为严重的情况。本研究建立了由手术时间、手术方式、术中出血量、肝硬化4个变量组成的肝切除术后难治性胸腔积液风险预测模型，为临床筛查高危人群并在术后早期对其进行干预以减少术后并发症的发生、提高病人术后生活质量、改善预后提供参考依据。

本研究结果显示，手术时间≥234 min是手术时间＜234 min 的病人术后难治性胸腔积液风险的1.986 倍，这与Nobili 等[8]的研究结果一致。Foster 等[17]通过大数据建立的肝切除术后肺部并发症的预测模型显示手术时间＞306 min 术后肺部并发症的风险增加3.671 倍。手术时间长意味着手术的复杂程度高，麻醉时间及气管插管时间也相应延长，且随着时间延长术中晶体输入量也随之增加，增加病人心脏负荷和肺部负担，导致病人术后更容易发生胸腔积液[11]。

随着科学技术的提高，腹腔镜及机器人等微创手术在我国迅速发展并得到广泛应用，本研究结果表明与微创手术相比，开腹手术术后发生难治性胸腔积液的风险增加6.927 倍。一项经倾向性匹配后的研究显示腹腔镜肝切除术后难治性胸腔积液的发生率较开腹肝切除手术低14.6%[6]，开腹肝切除术的切口较大，对膈肌的牵拉大，影响膈肌收缩，且开腹手术病人由于术后切口疼痛而不愿意早期下床活动，更易发生术后肺部并发症[18]。而微创手术创伤小，可保持腹壁的相对完整性，在一定程度上减轻了手术对呼吸肌的损伤，有利于肺部的快速康复。研究表明腹腔镜手术还与术中出血量少、输血率和术后肺部并发症的发生率下降有关[19]。

肝脏具有极为丰富的血液供应，其血液有门静脉和肝动脉双重来源，且肝切除手术难度较大，术中容易发生出血。本研究结果显示术中出血量大是肝切除术后难治性胸腔积液的独立影响因素，术中出血≥300 mL的病人发生难治性胸腔积液的风险增加了1.934 倍。有研究表明，术中出血是肝切除术后肺部并发症的独立影响因素[11]。且Meta 分析显示，术中出血量大是原发性肝癌病人肝切除术后并发胸腔积液的主要危险因素[20]。术中出血量大意味着可能需要进行输血治疗，而输血可通过降低自然杀伤细胞等的活性来抑制机体的免疫反应，降低机体的免疫功能，诱导术后感染性疾病如肺部感染的发生[21]。

本研究结果显示，肝硬化是肝切除术后难治性胸腔积液的独立影响因素，这与陈志伟[12]的研究结果一致。一方面，肝脏是合成蛋白质的重要场所，而肝硬化的特点是广泛的肝细胞变性坏死，失去肝脏的正常功能，加上肝切除术后肝脏体积减少，肝脏合成蛋白能力急剧下降，血清清蛋白水平降低，血浆胶体渗透压下降，毛细血管内液体进入组织间隙，易在胸腔形成胸腔积液[22]。一项大样本的研究表明术后早期低蛋白血症是肝切除术后胸腔积液的独立危险因素[14]，由于病人自身的肝功能状况和各种手术因素会使病人术后清蛋白水平降低，因此在本研究中尚未纳入术后清蛋白进行分析。另一方面，肝硬化时，门静脉血流量增多且门静脉阻力升高，导致门静脉高压的发生，肝静脉回流受阻时，肝内淋巴液生成增多，超过胸导管引流能力，淋巴管内压力增高，大量淋巴液渗出至胸腔形成胸腔积液[23]。且Meta 分析结果指出术前肝硬化是肝切除术后胸腔积液的不确定因素[20]，这或许与纳入病例有限相关，也不排除纳入数据的偶然性因素。

本研究所建立的肝切除术后难治性胸腔积液的风险预测模型ROC 曲线下面积为0.775，预测效能较好，表明该模型对病人是否发生术后难治性胸腔积液具有一定的鉴别效果。病人手术结束后回到病房，病房医务人员可根据病人病历资料及麻醉记录对病人进行评估，及时发现高危人群，并在术后早期给予利尿、补充蛋白等措施以预防难治性胸腔积液的发生[21,24]，促进病人快速康复。

4 小结

本研究结果显示，肝切除术后难治性胸腔积液发生受多种因素的影响，这提示临床医务人员术前应充分评估病人肝功能状态，选择合适的手术方式，术中细致操作，减少出血，术后及时对病人进行风险筛查，对高危病人采取相应措施以减少术后难治性胸腔积液的发生，提高病人的生活质量。本研究所建立的风险预测模型有所需数据获取简便、评估快速的特点，但本研究的样本量较少，模型预测效能还需进行多中心、大样本研究进一步验证。