内分泌肿瘤的精准治疗

宁 光

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海） 国家卫健委内分泌代谢病重点实验室上海市内分泌肿瘤重点实验室，上海 200025）

内分泌细胞具有分泌激素的能力。内分泌肿瘤起源于内分泌细胞，其最具特征的表现是激素过多分泌，从而影响全身器官功能，造成全身代谢异常，致死、致残率高，需要高度重视，精确评估激素分泌，早诊断、早治疗[1]。同时，相当一部分内分泌肿瘤细胞缺少区别于正常细胞的形态特征，依赖于形态学的病理学分析无法预测内分泌肿瘤恶性行为并指导治疗，使得治疗严重滞后，疾病预后差[1]。因此，内分泌肿瘤的精准治疗需要完成两大任务，一是激素的精准测定，二是肿瘤细胞起源与发展的评估。

传统激素检测技术存在诸多困境，比如循环激素干扰因素多、功能试验缺乏、免疫法检测通量低等。 需要从检测标准、功能试验、分段采血、核素扫描、穿刺液激素检测、开发检测新平台等多个方面提升激素测定的准确性，从而提升内分泌肿瘤早期诊断准确率。 其中最根本的是实验室激素检测的质量保证，需要国际认可的标准，如美国病理学家学会（College of American Pathologists，CAP）认证。CAP 认证是其组织的临床实验质量认证计划，在全球被公认为行业的“金标准”。上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科（简称瑞金内分泌）2011 年获得CAP 认证，连续12 年通过复审，是国内第一家获得CAP 认证的内分泌临床实验室。 在激素检测准确可靠的基础上，增加功能试验、分段采血、穿刺液激素的检测，进一步多维度评估目标病灶的激素分泌能力，提高内分泌肿瘤定位诊断的敏感性。如库欣综合征，通过基础皮质醇分泌、促肾上腺皮质激素 （adrenocorticotropic hormone，ACTH）、 大小剂量地塞米松抑制试验来完成筛查、确诊与分型诊断，再结合岩下窦静脉采血判断是否为垂体来源[2]。 诊断技术不断革新推动手术缓解率提高， 本院库欣病手术缓解率从20 年前25%提高到目前95%以上。 另一方面，质谱技术的发展不仅提升了检测准确性，而且使得一次检测多种激素成为可能，后者结合机器学习，为复杂内分泌疾病的诊断提供了方法学的可能。 瑞金内分泌建立13 种循环类固醇激素液相色谱串联式质谱检测方法，建立回归模型获得“先天性肾上腺皮质增生症分类诊断” 模型，3 种常见先天性肾上腺皮质增生症亚型总体诊断准确率达96.1%[3]。读者可通过“内分泌代谢病评估分析”小程序获取使用“先天性肾上腺皮质增生症分类诊断”模型。

内分泌肿瘤细胞起源与发展的评估对于提高内分泌肿瘤患者长期预后至关重要，其中的关键点是肿瘤的分子分型。特定的分子分型不仅与细胞起源有关， 也与激素分泌能力和肿瘤转移能力有关。比如，BRAF V600E突变多见于滤泡来源甲状腺癌，RET基因点突变多见于滤泡旁C 细胞来源甲状腺髓样癌，RET基因融合则多见于滤泡来源甲状腺癌。BRAF V600E突变合并TERT启动子突变或者TP53失活突变，甲状腺癌预后差；RET M918T的甲状腺髓样癌预后最差，其次是RET C634R；RET基因融合突变的预后需结合患者年龄进行解读。肾上腺库欣腺瘤分为PRKACA突变型与非突变型，突变型肿瘤体积小，皮质醇分泌能力强，StAR 表达强阳性[4]。SPOPP94R/EZH1Q571R/ZNF148三个基因变异是甲状腺良性腺瘤样结节的致病基因[5]，而肿瘤细胞erb-b2 受体酪氨酸激酶（erb-b2 receptor tyrosine kinase，ERBB-2）过表达、胚系琥珀酸脱氢酶复合体B 亚基（succinate dehydrogenase complex subunit B，SDHB） 突变是嗜铬细胞瘤转移的独立危险因素[6]。更为重要的是，分子分型还决定内分泌肿瘤的手术治疗效果与靶向治疗药物的选择。内向整流型钾离子通道亚家族J 成员5（potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 5，KCNJ5）基因突变型醛固酮瘤术后临床缓解率更高[7]，犰狳重复序列5（armadillo repeat containing 5，ARMC5）基因突变的双侧肾上腺大结节增生症患者单侧手术缓解率更低。RET突变型甲状腺癌，包括滤泡细胞起源的甲状腺癌与滤泡旁C 细胞起源的甲状腺髓样癌，无论为点突变还是融合变异， 均可用RET 激酶抑制剂进行治疗，尤其是高选择性RET 激酶抑制剂，疗效更好，不良反应更小。 可见内分泌肿瘤精准诊治必须首先阐明致病基因，明确分子分型，才可以更好地践行精准诊疗的理念。瑞金内分泌致力于内分泌肿瘤分子分型研究20 余年， 自建内分泌肿瘤分子诊断panel，完成3 000 余例内分泌肿瘤分子分型，申报并获批第一批国家药品监督管理局与国家卫生健康委员会自行研制体外诊断试剂。多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）患者具有多激素、多腺体、多病灶发病特征，临床诊治困难。 通过应用分子分型，使得MEN 的误诊率、死亡率与复发率分别下降53.7%、49.4%与45.6%，而肿瘤预测率提升到75.8%。

随着内分泌肿瘤诊断与治疗水平的提升，患者的长期存活率极大改善，带来的问题就是如何提高内分泌肿瘤患者的长期生活质量。而保留或者恢复内分泌腺体的功能是提高内分泌肿瘤患者长期生活质量的关键。围术期充分的药物辅助治疗可以矫正激素紊乱的代谢问题，并缩小肿瘤体积，缩小手术范围，最大限度地保留内分泌腺体功能。 比如生长抑素类似物在垂体生长激素 （growth hormone，GH）瘤与促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH） 瘤围术期的治疗价值非常值得探讨和应用，并寻找合适的标志物， 筛选获益最大的患者群体。对于内分泌肿瘤治疗后功能减退，如垂体功能减退症和肾上腺皮质功能减退症的患者，如何恢复生理脉冲的激素水平是亟待解决的临床问题，垂体激素泵[8]等可以脉冲给药的治疗手段应成为趋势。 除此之外，如何将肾上腺皮质激素补充量化、标准化，最大限度提升疗效，同时避免不良反应，实现激素的精细替代，应该是进一步需要解决的问题。 而内分泌腺体类器官等三维模型的成功建立也为腺体功能的精准替代提供了新的思路。

未来，内分泌领域需要解决的问题如下：激素分泌及调控的时空网络及命运决定机制；内分泌腺体及功能发育、成熟和衰竭的规律；激素在机体发育、成熟和衰退自然变化过程的作用；环境与遗传交互作用对内分泌腺体的影响及调控；如何更精细地研究并理解下丘脑分泌功能；如何更精确地预测内分泌腺体疾病；如何实现激素的精细替代；腺体功能亢进性疾病的精准分类、显像和治疗；实现“内分泌腺体分子功能解剖计划”； 如何建立内分泌系统全貌图，实现个体内分泌功能精准预测。 这些问题的解决将为内分泌疾病包括内分泌肿瘤全病程的诊断、治疗与管理提供详实可靠的数据支持。 可以预见，在不久的将来，内分泌肿瘤的诊疗模式将出现突破性变化， 患者的预后将得到极大改善，寿命与生活质量也将显著提升。