闭合性下肢骨折患者术前合并孤立性远端深静脉血栓的临床特点及其治疗进展

艾新建 杨寅 满相吉 张新宇

深静脉血栓 (deep vein thrombosis，DVT) 以下肢DVT 占比最多，下肢 DVT 可分为下肢近端深静脉血栓(proximal deep vein thrombosis，PDVT) 及孤立性远端深静脉血栓 (isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT)。IDDVT是下肢 DVT 的一个常见亚型，包括发生在膝关节平面以下的胫前静脉、胫后静脉、腓静脉和肌间静脉血栓[1]，因其症状不明显，不容易诊断，较少引起关注。随着科学技术的进步和检测技术的提高，IDDVT 的检出率也越来越高。国际血栓与止血学会的调查数据表明，IDDVT 占所有下肢 DVT 形成病例的 20%～50%[2]。IDDVT 有向近端延伸，形成肺栓塞 (pulmonary embolism，PE) 的风险[3]。深静脉血栓栓塞症更是在心血管疾病常见的死亡原因中居于第 3 位[4]。

下肢骨折的患者受骨折的影响，下肢往往处于制动的状态，血流缓慢，更容易形成下肢 DVT。下肢骨折患者手术前形成远端 DVT 占 DVT 的比例更高。目前，关于近端DVT 形成的治疗指南已得到公认，大多数研究建议至少进行 3 个月的抗凝治疗[5]。但是，IDDVT 的研究较少，该疾病的临床意义还没有统一认识，且存在争议。在临床实践当中，闭合性下肢骨折患者术前合并 IDDVT 的管理措施缺少规范。本研究对下肢骨折患者术前合并 IDDVT 的特点和治疗两方面进行综述，提供相关参考。

一、下肢 IDDVT 特点研究

1.发生机制：目前得到大家公认的 DVT 形成机制是内膜损伤、血液高凝以及血流减慢[6]。但随着研究的深入，发现了与之不同的形成机制。相关研究显示，基因多态性是 DVT 形成的重要危险因素，抗凝血酶 Ⅲ 缺乏，使得凝血和抗凝的平衡遭到破坏是 DVT 的形成机制；同时，炎症会促进凝血，凝血形成的血栓激发炎症也是下肢DVT 形成的重要机制[7]。对于 IDDVT 而言，主要是小腿部位的静脉血栓，其形成可能受到下肢骨折的影响，患者小腿肌肉不能有效地刺激血液流动，使得血液淤滞，形成血栓，血栓会激发炎症，炎症会再次促进凝血。

2.发生率：相关研究表明，在 1179 例胫骨平台骨折患者中，手术前 DVT 形成 192 例 (16.3%)，近端 DVT 形成发生率为 1.0%，远端 DVT 形成发生率为 15.3%[8]。一项对 159 例跟骨骨折患者的研究中，发现 19 例 (12%) 患者术前发生下肢 DVT 形成，且在术前有 DVT 的患者中，几乎所有都发生在远端静脉[9]。Meng 等[10]将 770 例跟骨骨折患者纳入研究，通过下肢双侧超声扫描检查，发现24 例 (3.1%) 在受伤后平均 5.3 天诊断出术前 DVT，均无症状；在 DVT 患者中，发现 36 个血栓，29 个 (80.6%) 在远端静脉。

3.发生部位：相关研究表明，骨科创伤后 IDDVT 多为单支静脉血栓，且主要好发于肌间静脉。混合多支IDDVT 占比偏少，主要以肌间静脉、胫后静脉和腓静脉中的 2 支或 3 支为主。在没有骨折的肢体当中，也有较高的血栓发生率[11]。费晨等[12]的研究表明，因为胫前静脉独特的生理解剖结构，IDDVT 存在于胫前静脉的可能性极小，所以在一般情况下，没有行 B 超检查的必要。另有研究显示，小腿 DVT 好发于比目鱼肌静脉，接下来是腓静脉，最后是胫前静脉[13]。

4.危险因素：IDDVT 具有与近端 DVT 形成相同的危险因素，但与各种危险因素的相关程度不同。IDDVT 更常与短暂性危险因素相关，例如旅行、手术、石膏固定和近期住院治疗[14]。黄琪琪等[15]的研究发现，高血清乳酸脱氢酶水平是 IDDVT 的危险因素；同时也发现，年龄大和酒精会增加 IDDVT 的发病风险。Sartori 等[16]的研究中，不动被定义为完全卧床休息或久坐，无法自主上厕所，在急症住院患者中，不动是 DVT 形成的危险因素，与近端DVT 形成 (而不是 IDDVT) 的关联更强，不动至少 3 天对DVT 形成风险有显著影响，不动与急症住院患者 DVT 形成风险增加 2 倍有关。

美国胸科医师协会则将 D-二聚体升高、累及范围较广(长度超过 5 cm、累及多条静脉或最大直径超过 7 mm)、血栓靠近近端血管、无可逆诱因、伴随肿瘤活动期、复发型 DVT 和患者住院定义为 DVT 延伸的危险因素[5]。

Galanaud 等[17]研究了可能影响远端 DVT 形成后复发的危险因素并得出结论认为，这些危险因素包括血栓形成的静脉数量、无诱因的远端 DVT 形成和年龄 >50 岁。Dentali 等[18]的研究显示，残余静脉阻塞的持续存在可预测癌症相关性 DVT 患者未来的复发。

5.诊断：IDDVT 的症状多不明显。而且在骨折患者中，所表现出的肿胀和疼痛，难以判断是 IDDVT 引起的，还是骨折本身引起的，所以须借助其它相关检查明确诊断。

静脉造影是诊断 DVT 的金标准，但静脉造影有禁忌证且会对患者造成损伤，所以较为少用。下肢静脉超声检查因为无创、简单等优点，较为常用。对于 IDDVT，下肢静脉超声检查有不同类型的检查方法[19]。连续近端下肢静脉超声检查即第一次超声检查近端静脉，1 周后再次检查，若检查结果为阳性，开始抗凝治疗。单次完整下肢静脉超声检查即一次性完整地检查近端和远端的静脉，若检查结果为阴性，则不需要再次检查。但随着研究的深入，研究发现被检查出来的 IDDVT 经过治疗与不治疗的效果差异不大[20]，因此有些学者认为没有诊断 IDDVT 的必要。面对上述的情况，出现了新的诊断方法，使用 D-二聚体测定联合 Wells 评分进行筛查，当两者均为阳性时，采用整个腿部的超声检查；当有一者为阳性时，采用膝关节平面以上的超声检查；当两者均为阴性时，不采用超声检查[21]。

二、下肢骨折患者术前合并 IDDVT 的治疗进展

1.骨折治疗方式选择：在 Shimabukuro 等[20]的研究中，以 127 例无症状、超声证明 IDDVT 形成的患者为研究对象，在随访 3 个月和 1 年时，分别观察到 125 例和109 例，所有患者在观察期间均无怀疑静脉血栓栓塞复发的症状或发现。Sule 等[22]的研究结果中显示，无论治疗与否，各组在远端 DVT 形成的消退或症状改善方面差异均无统计学意义，任何患者均未记录近端延伸和 PE[22]。Fujioka 等[23]的研究显示，临床症状和骨科疾病存在与否不是 DVT 加重的危险因素，而长期卧床休息 (P<0.01)、活动性癌症 (P=0.03) 和 D-二聚体水平 >8 μg/ ml (P=0.04) 是 DVT 加重的危险因素。但在其研究中，这些危险因素与血栓近端延伸没有显著关联。因此，对于骨科手术患者，手术治疗可以安全地进行，且不会增加围术期 PE的风险。但也有研究结果显示，对远端 DVT 置之不理，近端延伸、复发性 DVT 形成显著增加[24]。Singh 等[25]的研究表明，IDDVT 延伸为 PDVT 和发生 PE 的患者，主要为骨科手术、恶性肿瘤和脑卒中患者。综上所述，IDDVT对于骨折手术治疗的影响存在争议，对于下肢骨折术前合并 IDDVT 的患者，能否进行骨折手术治疗，仍需要大量高质量的研究去证实。

骨折患者采取保守治疗，可以避免手术治疗的风险和并发症。但相关研究表明，膝下石膏固定会大大增加静脉血栓形成的风险[26]。Nemeth 等[27]的研究表明，静脉血栓栓塞症是下肢石膏固定的主要并发症，在有各种损伤的小腿石膏固定患者中，无症状静脉血栓栓塞的发生率为 18.0%，有症状静脉血栓栓塞的发生率为 2.0%。Nemeth等[28]的研究表明，小腿石膏固定会增加有静脉血栓史的患者在应用 3 个月内发生静脉血栓复发的风险。综上，在石膏固定的治疗中，下肢骨折术前合并 IDDVT 的患者形成更多血栓的风险不容轻视。

2.骨折治疗时机：毕岩等[29]的研究发现，发生骨折至手术时间 ≥ 48 h 是髓内钉固定治疗股骨干骨折围术期发生小腿深静脉肌间血栓的危险因素。费晨[11]的研究表明，骨折到手术的这段时间，是影响下肢骨折患者术前远端 DVT 分布类型的独立危险因素，而且对于下肢骨折的患者，骨折至手术时间越延长，发生远端 DVT 累及多支静脉的可能性越高。Smith 等[30]的研究发现，骨折至手术时间 >4 天，DVT 的发生率为 23.8%，>7 天，发生率为33.3%。综上所述，下肢骨折患者在没有手术的禁忌证的情况下，应该尽早进行手术。

3.IDDVT 的治疗

(1) 骨折术前 IDDVT 的治疗：美国胸科医师学会共识会议建议，无危险因素或严重症状的急性远端 DVT 形成的患者连续影像学检查 2 周。对于有严重症状或高危因素的 IDDVT 患者，推荐抗凝治疗[31]。日本于 2017 年修订了PE 和 DVT 的诊断、治疗和预防指南。根据局限于小腿的远端 DVT 形成指南，建议风险较低的患者不进行抗凝治疗，对于高危静脉血栓栓塞患者，包括有症状的 DVT 形成患者、癌症患者和接受下肢骨科手术的患者，可以进行抗凝治疗，同时须考虑到出血风险[23]。常见的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素 K 拮抗剂和新型口服抗凝药 (new oral anticoagulants，NOACs)。根据美国胸科医师学会发布的指南，对于接受抗凝治疗的 IDDVT 患者，建议使用与 PDVT 患者相同的抗凝治疗方案，优先选择 NOACs，而非维生素 K 拮抗剂[32]。但值得注意的是，由于服用 NOACs 的患者消化道出血风险升高，癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病指南指出，胃或胃食管病变患者首选低分子肝素，而非 NOACs[33]。我国 IDDVT 诊疗共识推荐抗凝药物剂量首选治疗剂量 (利伐沙班 20 mg 口服，每天 1 次；低分子肝素 1 支，每 12 h 皮下注射 1 次；华法令开始剂量每天 1 片口服，后根据国际标准化比值调整剂量)，对于年龄 ≥ 80 岁、体重 ≤ 50 kg 和轻中度肾功能不全者建议采用预防剂量 (利伐沙班 10 mg 口服，每天1 次；低分子肝素每天 1 支皮下注射或者每 12 h 半支皮下注射)[34]。目前，闭合性下肢骨折患者合并 IDDVT 的术前抗凝方案尚无统一标准。于立志等[35]对 232 例下肢骨折患者合并 IDDVT 患者术前行 3 组不同的抗凝方案，研究结果发现，对于合并 IDDVT 的下肢骨折患者采用低分子量肝素钙 5000 IU 皮下注射，每天 1 次，1 周左右行下肢静脉超声显示血栓无增大，D-二聚体较确诊时无升高，血凝无明显异常后行手术治疗 (术前 12～24 h 停用抗凝药物) 是一种安全，有效的术前抗凝方案。在李德剑等[36]的研究中，对高龄下肢骨折合并 DVT 患者，术前进行抗凝治疗 (低分子量肝素钙 100 IU/ kg，皮下注射，每天2 次，每次间隔 12 h) 5～7 天后，复查彩超提示血栓消失或部分机化时，行骨科手术治疗，结果显示患者均顺利完成手术，围术期均未出现严重出血及 PE。也有学者认为术前给予低分子肝素抗凝治疗 2 周，复查彩超证实血栓机化后再行骨科手术[37]。

滤器植入可有效、安全地预防下肢和盆腔骨折合并DVT 患者围术期发生症状性或致死性 PE[38]。美国胸科医师学会静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南建议，下肢急性DVT，仅在有抗凝禁忌证的时候，才使用滤器植入治疗(强烈推荐)[39]。在相关 IDDVT 的诊疗建议中，在下肢骨折患者术前，且即将要手术时，建议可以植入可回收滤器进行治疗，在出血危险期之后，尽早取出[34]。

(2) 骨折术后 IDDVT 的治疗：骨折术后，在抗凝治疗基础上，可以进行 IDDVT 的物理治疗。相关研究建议，在IDDVT 发生的 14 天内，可以抬高患肢，少活动，禁止按摩患肢。14 天后，可以穿戴 2 级压力梯度的弹力袜来缓解症状[34]。Kim 等[40]的研究中，让患者一直穿着渐变压力袜，脚踝压力为 20～30 mm Hg，持续 1 个月；此外，患者在手术后立即配备三段 (踝关节，小腿和大腿) 充气加压装置，持续 2 周，未给予其它药物预防，研究结果表明，连续的超声监测以及机械预防是预防无症状 IDDVT 患者血栓近端延伸和复发的有效方法。但也有研究试验结果质疑了远端 DVT 患者穿着医用弹力袜的获益程度[41]。

三、小结

闭合性下肢骨折患者术前，形成的下肢 DVT 中，IDDVT 占比较高，且起病隐匿，围术期极易忽视。部分研究表明，下肢骨折患者术前的 IDDVT 对骨折治疗的影响微乎其微，可以安全地进行手术，但也应尽早手术治疗，以防形成更多血栓。也有研究表明，IDDVT 患者血栓近端延伸和 PE 的风险较大，若继续进行手术，可能使风险增大；采取保守治疗可能会产生更多远端 DVT。IDDVT 可以进行抗凝治疗、滤器植入和物理治疗，但都存在着一定的争议。