清瘿散改善桥本甲状腺炎合并亚临床甲减患者抑郁焦虑状态及抗体紊乱的随机对照研究*

陈易，李斯斯，王文艳，高文澜，王雪菲，刘珍秀，李青春，陶枫

（上海中医药大学附属市中医医院内分泌科，上海 200071）

桥本甲状腺炎（HT）为最常见的器官特异性自身免疫性疾病，又称慢性淋巴细胞性或自身免疫性甲状腺炎，以甲状腺体积增大、实质淋巴细胞浸润和甲状腺抗原特异性抗体存在为特征[1]。HT 是发生亚临床甲状腺功能减退症（SCH）的主要原因，目前中国SCH 的发病率为16.7%[2-3]。SCH 是指仅血清促甲状腺激素（TSH）水平轻度升高，血清游离甲状腺素（FT4） 水平在正常范围内，90%为轻度SCH，即TSH＜10 μIU/mL[4]。SCH 患者伴有血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）偏高者，指南建议补充左甲状腺素（LT4）治疗[4]。

临床常见HT 合并SCH 患者同时伴有明显的抑郁及焦虑等情绪障碍，有研究发现SCH 的抑郁症及焦虑症发病率是健康人的两倍。情绪障碍患者的TSH 昼夜节律存在缺陷，TSH 和血清甲状腺激素水平的轻微紊乱均可影响到神经元细胞的功能活动，进而导致情绪障碍和认知功能的改变[5]。有临床研究证明尽管有足够的甲状腺激素替代治疗，一部分患者伴有持续的抑郁、疲乏等症状仍然无法改善，其病生理机制可能和自身免疫紊乱相关[6]。抑郁症、焦虑症患者往往具有较差的生理功能、较高的复发风险，甚至存在极高的自杀率，严重危害身心健康。

HT 合并SCH 归于中医“气瘿”“虚劳”范畴，清瘿散从七味白术散、升阳益胃汤等经典名方中化裁出，诸药合用共奏疏肝理气健脾之效。此方为上海市名中医丁学屏教授治疗肝郁脾虚型甲状腺病经验方，临床持续使用二十余年。在前期回顾性研究和动物试验中发现其可以有效降低抗甲状腺球蛋白抗体浓度（TgAb）和TPOAb 滴度，改善HT 患者的自身免疫紊乱状态。抑郁症和焦虑症均属中医“郁症”，陈无择提出七情致郁学说，因郁怒、思虑、悲哀、忧愁等导致肝失疏泄、脾失健运，以致心神失常、脏腑气血失调而成郁症[7]。肝郁脾虚为“气瘿”“虚劳”和“郁症”共同病理基础，基于中医异病同治理念，本课题组开展清瘿散对于肝郁脾虚型HT 合并SCH 患者抑郁焦虑状态、生活质量评分和血清TPOAb、TgAb、TSH 水平影响的研究。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究共观察2021 年7 月至2022 年7 月期间在上海市中医医院甲状腺病专科门诊明确诊断为肝郁脾虚型HT 合并SCH 的患者154 例。所有患者经签知情同意书后，根据诊断、纳入和排除标准，采用随机数字表法按照完全随机设计分配方案，将患者纳入两组进行治疗，试验组为清瘿散联用优甲乐治疗77 例，其中女69 例，男8 例；对照组为单药优甲乐治疗77 例，其中女70 例，男7 例。两组各脱落3 例（女）、2 例（女）。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》的原则，经上海市中医医院伦理委员会审核（伦理号：2021SHL-KY-62-01），本研究方案已经过临床研究注册（ChiCTR2100051177）。

1.2 诊断标准

1.2.1 HT 诊断标准 参考中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》[9]：1）弥漫性甲状腺肿大，质地韧，或有峡部肿大或双叶不对称。2）TgAb、TPOAb 水平增高。满足以上2 点可确诊。

1.2.2 亚临床甲减诊断标准 中华医学会内分泌学分会《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[4]：指仅有血清TSH 水平升高；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、FT4 水平正常。

1.2.3 肝郁脾虚证型判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》（2002 年版）及《中医证候鉴别诊断学》对HT 制定辨证标准。主症：胸胁胀痛，纳呆食少，烦躁易怒，喜叹息。次症：神疲乏力，胸闷气短，头晕，失眠，便溏或便秘。舌脉：舌淡，苔薄白，脉弦细。凡具备主症1 项或以上，兼次症2 项或以上，参考舌脉即可判断证型存在。

1.2.4 纳入标准 需同时符合以下标准：1）符合HT诊断；2）辨证属肝郁脾虚证；3）符合亚临床甲减诊断标准，TSH＞4.5 μIU/mL；2.1 pmol/L＜FT3＜5.4 pmol/L；9.0 pmol/L＜FT4＜25.0 pmol/L；4）年龄18～65 岁，性别不限；5）签署知情同意。

1.2.5 排除标准 1）妊娠或哺乳期患者；2）贫血患者（男性：血红蛋白＜120 g/L，女性：血红蛋白＜110 g/L）；3）合并自身免疫性肝炎、慢性肾小球肾炎等疾病经研究者判断不适合参加试验；4）接受可能影响甲状腺素转化为FT3 的药物，或可能影响甲状腺自身免疫药物治疗且无法停用的患者，包括皮质类固醇、胺碘酮、普萘洛尔、α 干扰素等；5）骨质疏松；6）罹患严重心理疾患且无法停用相关药物。

1.2.6 随机、对照、盲法方法 通过SPSS 产生随机数字，将患者随机分配到清瘿散组（77 例）或优甲乐组（77 例）。随机化由1 名不直接参与本治疗的研究人员进行。入组患者不知道他们是属于试验组还是对照组。参与数据收集和测量的研究人员不知道参与者属于试验组或对照组。该研究设计为单盲研究，不使用安慰剂。

2 治疗方法

2.1 健康生活指导 依据《中国甲状腺疾病诊治指南》[8]相应内容执行，包括低碘饮食（避免食用海带、紫菜、所有海鱼高碘食物等），作息规律，调畅情志等。

2.2 分组干预 对照组：于晨起空腹口服左甲状腺素钠片（25 μg/d），左甲状腺素钠片（Euthyrox，Merck Serono）。试验组：清瘿散临方颗粒（由上海万仕诚药业制作），每日1 剂，早晚各1 次，温服。晨起空腹口服左甲状腺素钠片（25 μg/d） 清瘿散（专利号ZL202111659582.0）组方：栀子9 g，黄芩6 g，夏枯草9 g，黄芪30 g，党参9 g，生白术9 g，首乌藤15 g，煅牡蛎18 g，灵芝9 g，醋鳖甲9 g，地黄9 g，酸枣仁15 g，制半夏9 g，炒芥子9 g，柴胡9 g，香附9 g，丹参18 g，川芎9 g，葛根18 g，茯苓9 g。

2.3 评价项目 抑郁自评表（SDS）、焦虑自评表（SAS）用于抑郁、焦虑主观感受的自评，也可以用于评价治疗效果（＜50 分为正常，50～59 分为轻度，60～69 分为重度，＞70 分为重度）。甲状腺生存质量量表（SF-36）[9]用于评价治疗对患者生活质量的影响。检测血清TPOAb（IU/mL）、TgAb（IU/mL）、TSH（μIU/mL）指标。

2.4 疗效判定标准 中医证候积分评定采用尼莫地平法，即（治疗前积分-治疗后积分）÷（治疗前积分）×100%。完全缓解：症状、体征消失，SDS、SAS 评分恢复正常；显效：症状、体征明显好转，中医证候积分减少≥70%，SDS、SAS 评分未到正常值，但降低≥20%；有效：症状、体征好转，中医证候积分减少≥30%，SDS、SAS 评分未到正常值，组内前后比较采用配对t 检验，组间比较采用两独立样本t 检验。但降低≥10%；无效：未达到以上标准者。

3 统计学方法

所有数据使用SPSS 26.0 进行处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对t 检验，组间比较采用两独立样本t 检验。计数资料以例数及百分比表示。计数资料组间比较采用Pearson 卡方检验。所有的统计检验均采用双侧检验，假设检验的水准均取α=0.05，P<0.05 为差异有统计学意义。

4 研究结果

4.1 两组患者一般资料比较 依据临床研究方案中制定的纳入标准，最终纳入可评价例数154 例，其中女139 例，男15 例；两组在性别、年龄、婚姻、教育程度、病程方面无显著差异。见表1。

表1 两组患者一般资料Tab.1 General demographic data of patients of the two groups

4.2 临床疗效比较 试验组总有效率（86.4%）显著高于对照组（42.6%），两组间患者总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

4.3 治疗前后SDS、SAS、SF-36 量表评分比较 治疗前两组SAS、SDS、SF-36 计分基线值比较显示两组间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗12 周后试验组SDS、SAS 评分较治疗前改善（P＜0.01）；试验组治疗前后SDS、SAS 评分均下降，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.01）。试验组SF-36 分值较治疗前显著改善（P＜0.01）；试验组治疗后提升（8.88±13.58）分，对照组提升（2.47±10.46）分，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后SDS、SAS、SF-36 量表评分比较（±s）Tab.3 Comparison of scores of SDS，SAS and SF-36 scales before and after treatment（±s） 分

表3 治疗前后SDS、SAS、SF-36 量表评分比较（±s）Tab.3 Comparison of scores of SDS，SAS and SF-36 scales before and after treatment（±s） 分

注：两组间治疗前后差值比较，*P＜0.01；同组治疗前后比较，#P＜0.01。

组别 例数 SDS SAS SF-36治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值对照组 75 56.85±5.36 56.95±5.45 0.09±3.71 52.08±6.63 51.49±6.33 -0.59±2.06 113.80±14.40 116.27±14.33 2.47±10.46试验组 74 58.00±4.89 47.62±5.29# -10.38±6.01* 53.58±6.85 42.58±5.32# -11.00±7.95* 112.31±14.46 121.19±14.26# 8.88±13.58*

4.4 治疗前后血清TPoAb、TgAb、TSH 变化比较 治疗前两组TPoAb、TgAb、TSH 基线值比较显示差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12 周后试验组TPOAb、TgAb 较治疗前显著下降（P＜0.01）；对照组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组治疗后TPOAb 下降（95.32±151.89）IU/mL，TgAb 下降（79.11±126.50）IU/mL，与对照组治疗前后差值比较差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后两组TSH 均显著下降（P<0.01），两组TSH 下降幅度差异无统计学意义。见表4。

表4 治疗前后血清TPoAb、TgAb、TSH 变化比较（±s）Tab.4 Comparison of serum TPoAb，TgAb and TSH before and after treatment（±s）

注：两组间治疗前后差值比较，*P＜0.01；同组治疗前后比较，#P＜0.01。

组别 例数 TPOAb（IU/mL） TgAb（IU/mL） TSH（μIU/mL）治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值对照组 75 604.33±310.33 572.55±334.69 -31.78±150.43 266.67±339.17 229.50±300.66 -37.17±137.10 6.25±0.79 4.22±1.07# -2.03±1.24试验组 74 550.96±323.44 455.64±310.71# -95.32±151.89* 232.84±311.39 153.73±246.52# -79.11±126.50* 6.47±0.75 4.34±1.00# -2.14±1.21

5 讨论

HT 是导致SCH 的主要原因，同时和正常人相比，SCH 患者中抑郁症及焦虑症的发病率显著升高。研究发现SCH 组与正常对照组比较，SCH 组患者抑郁及焦虑评分均高于正常对照[10]。本研究入组患者中普遍存在SDS、SAS 分值偏高，也证实了此观点。SCH对患者情绪存在影响，其机制可能与甲状腺激素或甲状腺抗体对于大脑神经元的作用相关[11]。大脑是人体重要的精神活动器官，神经元是构成脑组织的最基本单位，也是其功能活动的基础，甲状腺激素影响着神经元信号传导，脑组织中T4 水平的正常与否直接或间接影响着成年大鼠海马的记忆功能，同时也影响着海马齿状回神经干细胞的发生、迁移[12]。甲状腺激素在脑内的代谢不同于其他外周组织，脑组织中T3 水平与T4 水平基本持平，这与正常成人血清T4 是T3 的50 倍有着显著差异，间接说明了脑组织的功能活动对甲状腺激素的依赖程度[11]。

本研究发现，肝郁脾虚型HT 患者中普遍存在轻度的抑郁和焦虑状态，严重影响患者生活质量。经过治疗12 周后，试验组SDS、SAS 评分较治疗前下降（P＜0.01）；两组治疗前后评分差值变化比较差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后试验组SF-36 分值较治疗前显著上升（P＜0.01）；两组治疗前后差值差异有统计学意义（P＜0.01）。清瘿散治疗12 周后试验组TPOAb、TgAb 较治疗前显著下降（P＜0.01）；对照组治疗前后未见显著变化（P＞0.05）；两组治疗前后差值差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后两组TSH 均显著下降（P＜0.01），两组TSH 下降幅度未见明显差异；本研究结果证明了清瘿散对于HT 合并SCH 患者，可有效改善患者抑郁、焦虑状态，缓解甲状腺特异性抗体紊乱的程度，提高患者生活质量；而单用优甲乐治疗，虽然同样纠正了亚临床甲减状态，但是对于此类患者常见的抑郁、焦虑类情绪障碍以及甲状腺抗原特异性抗体过高状态无明显改善。

清瘿散系上海市名中医丁学屏治疗HT 的验方（专利号：ZL20211165958.0）[13]，方中重用柴胡、牡蛎，舒肝解郁、宁心安神，方中黄芪、党参甘温补脾，伺脾旺则阴火不上升；黄芩内泻阴火，辅以柴胡，升下陷之阳气，使阳气复归其位。以香附快气，调肺之怫郁；以生白术强胃；栀子清郁导火，腾胃而清三焦；尤妙川芎之辛，直入肝胆以助妙用，则少阳之生气上朝而营卫和，太阴之收气下肃而精气化。此因丹溪五郁之法，而变通者也；若湿胜日久，凝滞为痰，则加半夏、炒芥子之品以祛湿化痰邪；或见心血损耗，心神失养，病程迁延，相火久羁，难免伤及肾精，常用地黄、鳖甲、麦冬等坚阴之品兼顾肾水[14]。丁学屏教授认为桥本病位证素在肝、心（实）、脾（虚），病性在于气郁、痰、阴虚、气虚等，其中医病机与抑郁、焦虑情绪障碍的中医病机如出一辙，均以肝郁脾虚、心神失养为主，基于中医异病同治理念，清瘿散诸药合用，共奏疏肝消瘿、宁心安神之效，可同时改善桥本病和抑郁焦虑情绪。

现代药理研究表明，清瘿散中柴胡、牡蛎、黄芩、党参、茯苓、半夏组合具有显著的抗抑郁作用，能够有效保护海马区神经元，增加脑内单胺类递质，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能[15]；夏枯草可能通过下调实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）大鼠TPOAb，抑制Th1 类上调、下调Th1/Th2 比值来降低TPOAb、TgAb 水平[16-17]；党参能够通过增强淋巴细胞增殖、提高抗体效价、增强单核巨噬细胞系统吞噬能力等途径发挥免疫调节作用，从而改善HT[18]。柴胡多糖和柴胡皂苷可以激活EAT 小鼠T、B 淋巴细胞，调节机体的免疫功能，改善抗体水平[19]。茯苓多糖通过刺激Th 细胞，调节体内Th1/Th2 细胞因子的分泌作用，增强机体免疫，从而降低抗体水平[20]。

综上所述，中药复方清瘿散联用小剂量优甲乐治疗HT 合并SCH 临床效果优于单纯补充优甲乐，显著改善患者的抑郁、焦虑状态，提高生活质量，降低甲状腺抗原特异性抗体水平，值得在临床推广。