高强度聚焦超声病灶联合子宫内膜消融治疗子宫腺肌病合并月经过多的疗效

李若楠 杨蕾蕾 季晓黎 王妍 张丽叶 黄叶芳 文怡

成都中医药大学附属医院（成都中医药大学临床医学院）妇科（成都 610072）

子宫腺肌病（adenomyosis，AM）是具有生长功能的子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，呈弥漫性或局灶性生长的一种良性疾病，可引发异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）、痛经、不孕等［1］。其中月经过多（heavy menstrual bleeding，HMB）是其主要的临床表现，约占40% ～ 50%［2］，是目前AM 治疗的难点之一。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HFIU）治疗AM 安全有效，且创伤小、副作用少［3-6］，其疗效也得到了专家共识的认可［7］，被广泛应用于临床。也有研究表明［8］HIFU 能够破坏人子宫内膜全层及其下部分肌层，并通过改变超声功率和辐照时间来较为精确的控制内膜消融范围，是破坏子宫内膜、减少患者经量的有效方法［9］。故理论上使用HIFU 进行AM 病灶及子宫内膜联合消融在治疗AM 的同时可更有效的减少月经量，对于AM 合并HMB 患者是一种更理想的治疗方案。但目前相关研究极少，针对联合消融术中有效的子宫内膜消融范围也尚无定论，联合消融后的疗效及不良反应发生情况也缺乏相关临床研究论证。鉴于此，本研究采用真实世界研究（real world study，RWS）理念与方法进行前瞻性队列研究，使用倾向性评分匹配法（propensity score matching，PSM）实现事后随机化，真实有效的评价HIFU 病灶及子宫内膜联合消融治疗AM 合并HMB 的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2020年7月至2022年9 月于成都中医药大学附属医院妇科海扶中心行HIFU 治疗的AM 合并HMB 患者261 例。本研究已通过成都中医药大学附属医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：2021KL-054）。

1.2 诊断标准 参考《妇产科学》（2018 年，第9版，人民卫生出版社）［2］、《子宫腺肌病诊治中国专家共识》（2020 年，中华妇产科杂志）［7］相关内容制定AM 合并HMB 的诊断标准。

1.3 纳入标准 （1）符合AM 和HMB 诊断标准者；（2）符合HIFU 手术指征者；（3）病灶消融组为近6 个月无生育需求者，联合消融组为无生育需求者；（4）自愿参加本次研究，签署知情同意书者。

1.4 排除标准 （1）有HIFU 手术禁忌者；（2）治疗药物过敏或使用禁忌者；（3）病历资料不完整者；（4）沟通表达障碍者；（5）有精神、心理疾患不能参与研究者。

1.5 剔除及脱落标准 （1）依从性差，不配合治疗及随访者；（2）试验期间采用了其他治疗方法者，如LNG-IUS、GnRH 和地诺孕素等。

1.6 中止标准 （1）出现严重不良事件或研究者经通过专业判断认为发生危险事件可能性大者；（2）因自身原因自行要求退出研究者。

1.7 中止病例处理 填写中止病例记录表，记录中止原因、治疗经过、末次治疗时间、不良事件的严重程度、采取措施及转归。

1.8 试验分组及治疗 根据患者病情、有无生育要求等意愿选择是否在消融病灶的同时进行子宫内膜消融，按照是否同时进行子宫内膜消融分为联合消融组和病灶消融组：（1）联合消融组行病灶及子宫内膜联合消融（内膜消融率≥ 30%）：使用重庆海扶科技有限公司生产的JC200 型聚焦超声肿瘤治疗系统，根据术前影像学评估及术中病灶灰度变化确定治疗剂量，如患者靶区出现理想灰度变化满足治疗需要面积，且覆盖内膜面积≥ 30%则停止治疗；（2）病灶消融组行单纯病灶消融。

1.9 样本量估算 计算联合消融组与病灶消融组样本量：

其中，π1代表联合消融组总有效率，π2代表病灶消融组总有效率，为两组合并率，。本研究中，依据查阅文献结果π1和π2分别取93.2%和65.0%，α 设置为0.05（单侧），μα'= 1.96，β 为0.2，μβ'= 0.84，计算n= 33，考虑20%的失访率，n= 33/（1-20%） = 41，联合消融组、病灶消融组每组最少不低于41 例。取最大样本量，故本研究每组应不低于41 例［10］。

1.10 观察指标及判定标准 采用门诊复诊及网络问卷相结合的随访形式，记录两组患者于HIFU术前和术后1、2、3、6 个月的临床资料，资料统计至2022 年9 月30 日止。

（1）内膜消融率计算：在盆腔MRI 图像连续矢状位上逐层测量宫腔前后壁子宫内膜的上下径，一个层面的上下径长度与MRI 图层厚度（MRI 扫描切层厚度与层间距之和）相乘得到一个层面的子宫内膜面积，逐层计算得到包含宫腔子宫内膜的各个层面子宫内膜面积，叠加求和而得出全部子宫内膜面积。同法算出消融坏死的子宫内膜面积，即：子宫内膜消融率=术后消融坏死子宫内膜面积/术前全部子宫内膜面积× 100%。

（2）月经量：采用月经失血图（PBAC）评估。月经量减少百分数=（术前评分-术后评分）/术前评分×100%，痊愈、显效和有效合计为临床有效。①痊愈：月经量恢复至正常量，月经量减少百分数≥ 95%；②显效：70% ≤ 月经量减少百分数 < 95%；③有效：30% ≤ 月经量减少百分数 < 70%；④无效：月经量没有明显减少，月经量减少百分数 < 30%。

（3）痛经：采用疼痛视觉模拟定级（VAS）评分，患者在VAS 评分卡上记录痛经。痛经减轻百分数=（术前评分-术后评分）/术前评分× 100%，痊愈、显效和有效合计为临床有效。①痊愈：疼痛减轻百分数≥ 95%。②显效：70% ≤ 疼痛减轻百分数 < 95%。③有效：30% ≤ 疼痛减轻百分数 < 70%。④无效：疼痛减轻百分数 < 30%。

（4）子宫及病灶体积：按球体体积计算公式计算。（V=D长径×D左右径×D前后径×0.5233）

（5）生存质量：采用月经过多特异性生存质量评定表（MS-QOL）［11］和子宫肌瘤症状及健康相关生活质量问卷（UFS-QOL）［12］对患者进行评价。

1.11 安全性及不良反应评价 （1）安全性评价：HIFU 手术前（1 周内）完善生命体征、血尿便常规、肝肾功、凝血功能、宫颈细胞学、心电图以及肝胆胰脾彩超等检查，> 40 岁以上患者行诊断性刮宫排除子宫内膜恶性病变。术后第2 天对血尿常规和肝肾功进行复查。

（2）不良反应：记录患者术后不良反应及其持续时间，按照国际介入放射治疗协会制定的SIR 分类法，将术后出现的不良反应分为A～F类：A：无需治疗，无不良后果；B：有简单治疗，观察，无不良后果；C：有必要住院治疗，住院时间不长（< 48 h）；D：有重要的治疗，护理等级增加，住院时间延长（> 48 h）；E：永久性后遗症；F：死亡。

1.12 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行倾向性匹配分析，以分组为因变量，以年龄、病程、妇科手术史等混杂因素为自变量，采用logistic 回归模型计算倾向性评分（propensity score，PS）值，卡钳值设为0.1，联合消融组与病灶消融组按照1∶1 进行匹配。计量资料符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，手术前后比较采用配对样本t检验。不符合正态分布的资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验，手术前后比较采用配对秩和检验。计数或等级资料采用构成比表示，组间比较采用Fisher确切概率法或χ2检验。以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况和倾向性评分匹配前后基线情况 研究最初共纳入261 例患者，研究期间剔除及脱落62 例，占总病例数的23.75%。随访结束后资料完整的199 例，其中联合消融组80 例，病灶消融组119 例。两组患者年龄、孕产次、MS-QOL 评分等基线数据差异有统计学意义（P< 0.05），不具有可比性（表1）。使用倾向性评分进行匹配，得到每组59 例患者，符合样本量需求，匹配后基线数据差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性，见表2。

表1 两组患者匹配前基线比较Tab.1 Baseline comparison between two groups of patients before matchingM（P25，P75）

表2 两组患者匹配后基线比较Tab.2 Baseline comparison between two groups of patients after matchingM（P25，P75）

2.2 疗效评价

2.2.1 临床疗效指标 （1）月经量情况：术前及术后6 月，联合消融组PBAC 评分中位数为227.00（178.00，334.00）和68.00（42.00，89.00），病灶消融组为222.00（155.00，317.00）和88.00（65.00，257.00）。两组患者术前、术后自身前后比较差异有统计学意义（P< 0.05）；术后6 个月，联合消融组PBAC 评分低于病灶消融组，差异有统计学意义（P< 0.05）。联合消融组临床有效率94.9%，病灶消融组临床有效率88.1%，差异有统计学意义（P< 0.05），见图1。

图1 两组患者术后6 个月月经量多缓解情况Fig.1 Remission of excessive menstrual flow in two groups of patients after 6 months of surgery

（2）子宫及病灶体积情况：术前及术后6 个月，联合消融组子宫体积中位数为174.36（141.04，236.86）cm3和99.69（77.87，134.54）cm3，病灶消融组为182.86（140.44，240.27）cm3和108.00（89.34，143.74）cm3；联合消融组病灶体积中位数为72.84（48.60，103.34）cm3和32.10（18.09，48.35）cm3，病灶消融组为72.77（48.14，94.70）cm3和40.37（25.12，61.65）cm3，两组患者术前、术后自身前后比较差异均有统计学意义（P< 0.05）；术后6 个月联合消融组子宫及病灶体积均小于病灶消融组，但差异无统计学意义（P> 0.05、P= 0.05）。联合消融组子宫体积缩小率平均为（42.19 ± 19.11）%，病灶消融组为（35.90 ± 20.05）%，但差异无统计学意义（P> 0.05），联合消融组病灶体积缩小率中位数为53.13%（38.67%，68.23%），病灶消融组为38.40%（26.98%，54.12%），差异具有统计学意义（P< 0.05）。

（3）痛经情况：术前及术后6 个月，联合消融组VAS 评分中位数为7.0（5.0，9.0）和2.0（1.0，3.0），病灶消融组为7.0（5.0，9.0）和3.0（1.0，5.0）。两组患者术前、术后自身前后比较差异有统计学意义（P< 0.05）；术后6 个月，联合消融组VAS 评分低于病灶消融组，差异有统计学意义（P< 0.05）。联合消融组临床有效率93.2%；病灶消融组临床有效率81.4%，差异有统计学意义（P< 0.05），见图2。

图2 两组患者术后6 个月痛经缓解情况Fig.2 Relief of dysmenorrhea in two groups of patients at 6 months after surgery

2.2.2 生活质量 （1）月经过多特异性生存质量评定表（MS-QOL）：术后6 个月，两组患者MS-QOL各维度评分均低于术前，差异有统计学意义（P<0.05）；联合消融组MS-QOL各项评分均低于病灶消融组，差异有统计学意义（P< 0.05），见表3、4。

表3 两组患者MS-QOL 程度评分比较Tab.3 Comparison of MS-QOL scores between two groups of patientsM（P25，P75），分

表4 两组患者MS-QOL 时间评分比较Tab.4 Comparison of MS-QOL time scores between two groups of patientsM（P25，P75）

（2）子宫肌瘤症状及健康相关生活质量问卷（UFS-QOL）：由于尚缺乏针对AM 的专病生活质量量表，考虑AM 与子宫肌瘤在临床表现及体征上存在一定相似性，本研究采用子宫肌瘤专病生活质量问卷UFS-QOL，两组患者术后6 个月UFS-QOL评分均低于术前，差异有统计学意义（P< 0.05）。术后6 个月，联合消融组UFS-QOL 评分低于病灶消融组，但差异无统计学意义（P> 0.05），见表5。

2.2.3 安全性和不良反应 （1）安全性情况：所有入组患者HIFU 术前及术后第2 天各项安全性指标均未见明显异常。

（2）不良反应发生率比较：发生率前3位为术后阴道流液、阴道流血、下腹痛及腰骶痛。两组患者术后不良反应轻微，属于SIR 标准A 类和B 类，予对症处理后症状均可消失。其中两组组间比较各项不良反应发生率差异无统计学意义（P> 0.05），见表6。

表6 两组患者术后不良反应发生情况Tab.6 Postoperative adverse reactions in two groups of patients 例（%）

（3）阴道流血时间比较：对两组患者术后阴道流血时间进行分析，联合消融组阴道流血时间多持续1 ～ 4周，病灶消融组多持续1 ～ 2周，经Fisher 精确检验分析差异有统计学意义（P< 0.05），见表7。

表7 两组患者术后阴道流血时间、术后阴道流液时间比较Tab.7 Comparison of postoperative vaginal bleeding time and vaginal fluid flow time between two groups of patients 例（%）

（4）阴道流液时间比较：对两组患者术后阴道流液时间进行比较，联合消融组阴道流液时间多持续1 ～ 4周，病灶消融组多持续1 ～ 2周，经Fisher 精确检验分析差异有统计学意义（P< 0.05），见表7。

3 讨论

3.1 HIFU治疗AM合并HMB的研究现况 HIFU治疗AM 已广泛应用于临床，也有研究表明HIFU除了可以破坏AM 病灶，也可用于消融子宫内膜。郭艳琴等［13］应用HIFU 对42 例 AUB 患者的子宫内膜全层直至肌层下3 mm 进行消融，治疗后患者月经量及血红蛋白含量较前明显改善，总有效率达93%。朱彬等［14］同法治疗60 例AUB 患者，其中月经过多症状治愈51 例（85%），好转5 例（5%），治疗满意率达83.7%。这些临床研究表明HIFU 产生的热效应和机械效应能够使子宫内膜及其基底层组织发生凝固性坏死，进而防止内膜再生，达到有效治疗异常子宫出血、减少月经量的作用。由此可见，利用HIFU 对病灶及子宫内膜进行联合消融治疗AM 合并HMB 的治疗方案具有可行性，为这一临床疑难问题提供了新的治疗思路，有较好的临床应用前景，而针对这一联合消融方案的疗效和安全性进行评价是临床应用和推广的前提。

3.2 临床疗效评价 既往很多研究［15-18］已表明HIFU 单纯消融AM 病灶本身就可有效治疗月经过多和痛经，而本研究在此基础上对子宫内膜同时进行了消融，结果表明病灶和内膜联合消子宫联合融可进一步提高HIFU 对月经过多和痛经的疗效（P< 0.05）。多项研究［19-20］表明AM 病灶的高消融率是HIFU疗效和预后的影响因素。若不考虑对子宫内膜的保护，联合消融术往往对整体病灶的消融范围更大、消融率更高，随后带来的临床症状改善也更加显著，而有效的子宫内膜消融，可进一步减少经量，改善月经过多症状［21］。本研究中联合消融方案对AM 子宫及病灶体积缩小的并未显现出明显优势（P> 0.05），但在术后6 个月病灶缩小率优于病灶消融组（P< 0.05），这可能与本研究随访时间和样本量有一定关系。HIFU 消融后坏死组织的吸收需要时间，本研究随访时间为6 个月，需要延长随访时间以观察各项疗效指标的长期疗效。

3.3 联合消融方案中子宫内膜消融范围的探讨 目前，尚缺乏对于HIFU 消融子宫内膜治疗中内膜消融范围大小要求的共识，具体要达到多少的内膜消融率才能有效改善AM 月经过多的研究也愈发不足。本研究针对联合消融治疗AM 合并HMB 的治疗方案中子宫内膜有效消融范围进行了探讨。KISHI 等［22］基于核磁共振显示的病灶、子宫内膜及浆膜的关系，将AM 分为四型，即内在型、外在型、肌壁间型和混合型，本研究纳入了所有类型的AM 合并HBM 患者。在实践中发现，病灶多累及在一侧内膜，病灶累及侧的内膜较对侧正常内膜更易被破坏，而实际消融治疗中也难以将病灶累及侧内膜全部消融，故整体患者人群中子宫内膜的平均消融率往往< 50%。若同时消融对侧内膜，则需要更大的超声能量和更长的手术时间，这可能增加治疗难度和并发症发生风险，而消融内膜面积过小又难以达到进一步提高治疗月经过多疗效的目的。故在临床实践中需要综合考量子宫内膜消融范围与安全性的关系，对两者之间进行有效的平衡是需要解决的关键技术问题。通过本研究的数据分析，笔者发现当总体内膜消融率≥ 30%时即可在单纯病灶消融的基础上进一步有效的减少月经量（P< 0.05），这一消融比例在术中是较易到达且比较安全性的。

苏园园等［23］评价消融子宫内膜在HIFU 治疗AM 疗效的研究中提示，以子宫内膜消融率> 50%为有效消融范围时，AM 患者的经量变化、病灶范围、痛经缓解率并没有明显优于子宫内膜消融率< 50%的患者（P> 0.05），这与本研究的结果不一致。而肖筱等［21］针对HIFU 治疗内在型AM 消融子宫内膜的疗效研究中提示，联合内膜消融可更为有效缓解经期疼痛和经量增多表现，但该研究并未对内膜的有效消融范围进行探讨。以上情况说明，利用HIFU 治疗AM 合并HMB 患者时，联合子宫内膜消融的有效性和内膜消融范围的大小有待更多维度、更大样本量和多中心的研究以便进行循证评价。

3.4 安全性和不良反应分析 本研究中HIFU 消融术后发生的不良反应以阴道流液、阴道流血、下腹痛及腰骶痛多见，没有出现属于SIR 分类中C ～F 类的严重并发症。其中联合消融组与病灶消融组各项不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），但联合消融发生阴道流血和流液的时间更长（P< 0.05），究其原因可能是子宫内膜消融后无菌性炎症刺激和继发性坏死引起的出血和渗液所致［24］。阴道流血和流液时间过久可能增加宫腔继发感染和粘连的风险，也会降低患者对治疗的满意度，因此需要积极的应对。由于术后预防感染、卫生宣教和积极随访等措施的应用，本研究中并未出现继发宫腔感染的病例，阴道流血和流液症状多在1 ～ 4 周后消失。研究中所有患者的安全性指标均未见明显异常。

3.5 生活质量评价 由于目前尚无公认的AM 专病生活质量量表，故本研究参照其他研究采用了HMB 患者生活质量量表（MS-QOL）和子宫肌瘤患者生活质量量表（UFS-QOL）对患者生活质量进行了评价［25］。结果显示随着临床症状的缓解，两组患者的生活质量均得到了提高（P< 0.05）。由于子宫内膜消融进一步减少了月经量（P< 0.05），使得联合消融组患者的MS-QOL 量表评价优于病灶消融组（P< 0.05），证实了病灶及子宫内膜联合消融治疗在改善HMB 患者生活质量方面的优势。而联合消融组UFS-QOL 量表评分虽低于病灶消融组，但差异无统计学意义，这可能与针对子宫肌瘤制定的生存质量量表难以精确反映AM 患者的生活质量有一定的相关性。因此，研制针对AM 患者专用的生活质量量表是目前AM 临床和科研丞待解决的重要科学问题。

综上所述，HIFU 病灶及子宫内膜联合消融方案治疗AM 合并HMB 可进一步提高患者的疗效，改善患者生活质量，安全性较好，不良反应可控，可推荐无生育需求但有保留子宫意愿的AM 合并HMB 患者使用。但本研究随访时长为6 个月，仅对该方案的近期疗效进行了评价，其长期疗效以及子宫内膜消融后是否会造成宫腔粘连及其影响因素等问题都需要进一步的研究探讨。

【Author contributions】WEN Yi，YANG Leilei and LI Ruonan designed the study and performed the experiments； LI Ruonan and ZHANG Liye conducted date collection； LI Ruonan conducts data or⁃ganization，statistical processing，result analysis and paper writing；WANG Yan，JI Xiaoli and HUANG Yefang revised their paper.All authors read and approved the final manuscript as submitted.