长链非编码RNA H19在中枢神经系统疾病的研究进展

毛元元 袁静静

郑州大学第一附属医院麻醉与围术期医学部（郑州 450000）

随着麻醉学向麻醉与围术期医学的转变，麻醉医生不仅需要关注患者术中的生命体征，还要关注围术期疾病的进程。中枢神经系统是与麻醉密切相关的系统，也是多种麻醉药的作用靶点。了解中枢神经系统疾病的发生机制有利于麻醉医生更好地评估病情、改善预后，这对于麻醉学科的发展也有深远意义。长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一类长度超过200 个核苷酸的RNA 转录物，在调控中枢神经系统疾病和麻醉药物研究中发挥重要作用。尽管不编码蛋白质，lncRNA 能够与不同的DNA、蛋白质和RNA 分子相互作用，通过调节转录、翻译和翻译后修饰等多种途径调节基因表达［1-2］。其中，lncRNA H19 在人脑白质和灰质中的含量排名前十，参与多种中枢神经系统疾病的调控［3］。此外，lncRNA H19 还参与麻醉药物对神经细胞和肿瘤细胞的影响［4-5］。本文就近年来lncRNA H19在中枢神经系统常见疾病的研究进展进行综述并结合其在麻醉药物研究中的作用深入讨论，为进一步探索lncRNA H19 在中枢神经系统的作用提供理论依据。

1 LncRNA H19 的基本结构和功能

LncRNA H19 是由人类染色体11p15.5 上的H19 基因转录而来，经过基因剪接、5'端甲基化和3'端多聚腺苷酸化，最终由5 个外显子和4 个内含子组成［6］。它是被最早发现的lncRNA 之一，参与多种生理病理过程。LncRNA H19 在胚胎发育期间高度表达，并在机体出生后下调，但其在癌症、氧化应激或缺氧等条件下表达增加［6-7］。

既往研究［8-10］发现lncRNA H19 参与多种肿瘤相关疾病和代谢性疾病。LncRNA H19 可以通过吸附一些小干扰RNA（microRNA，miRNA）调控下游靶分子，也可通过调节细胞周期，促进癌细胞的增殖，抑制癌细胞死亡。在中枢神经系统中，lncRNA H19 如何调控神经元和胶质细胞，参与各类疾病的发生发展，我们将在下文中逐步阐述。

2 LncRNA H19 在神经退行性疾病中的作用

神经退行性疾病是以神经元和髓鞘的丧失为特征，逐渐导致功能障碍的一类疾病。LncRNA H19 参与多种神经退行性疾病的进展过程，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）和尼曼-皮克C 型病（Niemann-Pick type C disease，NP-C）［11-13］。

LncRNA H19 参与AD 的进展和诊疗过程。研究［11］发现在AD 细胞模型中，lncRNA H19 和高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）表达升高，miR-129 表达下降；沉默ln⁃cRNA H19 或升高miR-129 可以促进细胞活力，抑制凋亡，防止线粒体膜电位障碍和减少氧化应激。贾玉梅等［14］在双基因突变的AD 模型鼠中发现艾灸督脉可能通过下调lncRNA H19 的表达，改善自噬溶酶体的功能，通过自噬清除脑内β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ），改善认知功能。因此，细胞和动物模型的研究证明lncRNA H19 参与AD的调控，但在AD 患者中lncRNA H19 的表达和作用仍需进一步研究。

PD 是第二常见的神经退行性疾病。研究［12］发现早期PD 患者脑干内lncRNA H19 表达下调，随着PD 进展一直处于下降水平；晚期PD 患者边缘脑区和新皮质内lncRNA H19 表达显著减少。ZHANG 等［15］在PD 模型鼠中发现lncRNA H19 在脑组中表达下降，过表达lncRNA H19可减轻PD 模型中的神经细胞凋亡，其作用通过调控miR-585-3p实现。也有研究［16］显示过表达lncRNA H19 通过破坏miR-301b-3p 对次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1，HPRT1）的靶向抑制，激活Wnt/β-catenin 通路，减少多巴胺能神经元的丢失。这些研究提示lncRNA H19 可能作为生物标志物监测疾病的进展，也可能是PD的分子治疗靶点。

NP-C 病是一种罕见的常染色体隐性遗传的神经退行性溶酶体疾病，发病机制尚不清楚。对NP-C模型小鼠小脑进行RNA-seq分析发现lncRNA H19 表达明显升高，下调其表达可改善细胞活力［13］。这提示lncRNA H19 表达失调与NP-C 的发病有关。

神经退行性疾病至今仍无妥善的治疗方案。有研究［17］报道骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）可诱导分化成神经样细胞，在神经退行性疾病的治疗中有巨大潜力。最近研究［18］发现lncRNA H19 在诱导BMSCs中存在差异表达，提示它可能在分化过程中发挥关键作用。尽管lncRNA H19 在其他的神经退行性疾病中的作用并未完全清楚，但从目前的研究结果我们推测lncRNA H19 参与神经细胞的生存和维持，具体作用和机制值得深入研究。

3 LncRNA H19 在脑血管疾病中的作用

脑血管疾病是因脑内血液循环障碍引起脑组织受损的一组疾病，主要包括缺血性和出血性两类。临床上，脑血管疾病已成为致残和死亡的重要原因，给患者和家庭带来沉重负担。

3.1 LncRNA H19 和缺血性脑损伤 多项临床研究显示lncRNA H19 与缺血性脑卒中发生的易感性相关。ZHU 等［19］在中国北方汉族人群中发现lncRNA H19 的rs217727 基因多态性与小血管缺血性卒中的易感性相关。HUANG 等［20］在中国南方人群中发现缺血性脑卒中患者外周血lncRNA H19 水平较健康对照组明显升高，但lncRNA H19的rs217727 和rs4929984 多态性与缺血性脑卒中风险未显著相关；进一步分析发现rs4929984 与舒张压、凝血功能和同型半胱氨酸代谢率明显相关，提示中国南方汉族人群中lncRNA H19 可能是间接影响缺血性脑卒中的发生。在伊朗人群中也观察到lncRNA H19 rs217727 多态性与缺血性脑卒中易感性相关［21］。这些研究说明lncRNA H19 的上调可能成为诊断缺血性脑卒中的生物标志物。LncRNA H19 可通过多种途径参与缺血性脑卒中的发生发展。研究［22-24］显示lncRNA H19 可与多种miRNA 结合作用于下游靶分子，通过破坏血脑屏障、加重炎症反应和氧化应激，促进神经元凋亡和自噬，导致认知障碍。WANG 等［25］发现lncRNA H19 通过驱动组蛋白去乙酰酶1（Histone deacetylase 1，HDAC1）依赖的M1 微胶质细胞极化促进神经炎症，加重神经损伤。也有研究［26］显示lncRNA H19 招募染色质重塑蛋白，调控卒中后的神经发生。阿司匹林是预防和治疗缺血性脑卒中常用的药物。研究［27］发现lncRNA H19 升高可通过增加8-异前列腺素-2a的产生诱导阿司匹林耐药，增加缺血性脑卒中复发风险。这些研究提示lncRNA H19 可能成为治疗缺血性脑卒中的潜在靶点。

此外，lncRNA H19 还参与新生儿缺血缺氧性脑损伤的过程。有报道［28］显示围产期尼古丁暴露可减弱lncRNA H19 的表达，导致miR-181a 表达上调，增加新生儿缺血缺氧诱导的脑损伤。升高lncRNA H19 可通过吸附miR-29，上调Akt3/mTOR通路，减轻模型动物的神经损伤［29］。

因此，lncRNA H19 在缺血性脑损伤疾病中发挥重要调控作用，有可能成为疾病诊断的生物标志物和针对性治疗的靶点。但需要注意的是lncRNA H19 在新生儿和成人缺血性脑病的表达和作用并不相同，后续临床转化研究中需要关注其具体作用和机制。

3.2 LncRNA H19和出血性脑损伤 LncRNA H19同样参与调控出血性脑损伤。KIM 等［30］发现脑出血模型动物纹状体内lncRNA H19 表达明显上调。MAO等［31］认为lncRNA H19通过激活NF-κB 信号通路，促进脑水肿和炎症反应，加重脑出血后的损伤。降低lncRNA H19 的表达还可通过调控miR-106b-5p/酰基辅酶a 合成酶长链家族成员4（Acyl-CoA synthetase long- chain family member 4，ACSL4）促进细胞增殖，抑制脑微血管内皮细胞的铁沉积［32］。袁敏等［33］发现敲低lncRNA H19 可通过诱导自噬减轻脑出血后损伤。此外，在蛛网膜下腔出血中lncRNA H19 通过转录表达miR-675参与褪黑素治疗迟发性脑损伤的过程［34］。因此，lncRNA H19 亦是治疗出血性脑损伤的潜在靶点，但具体的临床转化仍需进一步研究。

4 LncRNA H19 在中枢神经系统肿瘤疾病中的作用

中枢神经系统肿瘤是一组起源于中枢神经系统组织或结构的疾病，根据其预后和疾病特点可分为良性和恶性两大类。良性肿瘤以膨胀性生长为特点，如垂体瘤；恶性肿瘤以侵袭性生长为特点，如胶质瘤。多数中枢神经系统肿瘤需要在麻醉下行手术治疗。

垂体瘤是一种神经内分泌肿瘤，根据分泌激素的不同可分为多种亚型。研究［35］显示原发性垂体腺瘤中lncRNA H19 表达下调，而过表达ln⁃cRNA H19 可抑制体外垂体肿瘤细胞的增殖和体内肿瘤生长，其作用是通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（Mammalian target of rapamycin complex 1，mTOC1）的功能，调控肿瘤细胞的生长。也有报道［36］垂体瘤患者外泌体lncRNA H19 表达水平显著低于健康受试者，外泌体lncRNA H19 减少使其抑制远端肿瘤细胞生长的作用受损。催乳素瘤是一种功能性垂体瘤，常用多巴胺受体激动剂治疗，但有些患者出现耐药情况。WU 等［37］发现lncRNA H19 可通过miR-93a 抑制垂体肿瘤细胞生长，与多巴胺受体激动剂有协同作用。这些研究都提示lncRNA H19 可通过直接或间接作用抑制垂体瘤细胞的生长，因此有望成为治疗垂体瘤的分子靶点。

与垂体瘤不同，lncRNA H19 在胶质瘤组织和细胞系中表达升高；而且肿瘤越晚期表达水平越高，即lncRNA H19 水平与患者生存时间呈负相关［38］。机制上，lncRNA H19 通过多种途径调控胶质瘤细胞。有研究［39］发现lncRNA H19 通过产生miR-675，靶标下游分子，调控胶质瘤细胞增殖和迁移。也有报道［40］显示lncRNA H19 通过吸附miR-181d，缓解对β-catenin 的抑制，促进胶质母细胞瘤细胞迁移和侵袭。此外，lncRNA H19 还可通过凋亡和自噬途径调控胶质瘤细胞的死亡［41-42］，胶质瘤干细胞的自我再生是肿瘤复发和耐药性产生的重要原因。LncRNA H19 还可促进胶质瘤血管的生产，影响胶质瘤干细胞的干性［43］。临床研究［44］发现H19 rs3741219 AG 或GG 基因型携带者对胶质瘤的易感性较低。而化疗药物替莫唑胺耐药的患者lncRNA H19 表达显著升高。此外，也有报道胶质瘤患者血清lncRNA H19 水平较低者更适用于内窥镜锁眼手术而非开颅手术［45］。总之，lncRNA H19 参与胶质瘤的发生发展过程，是治疗胶质瘤的潜在分子靶点，也有望成为评估胶质瘤易感性和预后的生物标志物。

5 LncRNA H19 在其他神经系统疾病的作用

5.1 LncRNA H19 和癫痫 癫痫是一种慢性神经系统疾病，可反复发作导致大脑功能障碍。颞叶癫痫动物模型中发现lncRNA H19 在潜伏期显著上调，抑制其表达可减少癫痫持续状态的神经元损伤［46］。机制上，lncRNA H19 竞争性结合miRNA let-7b 并作用于下游分子，促进海马胶质细胞激活和癫痫发作［47］。也有报道［48］lncRNA H19 通过上调miR-206，激活PI3K/AKT 信号通路，抑制海马神经元凋亡和炎症反应。此外，lncRNA H19 也参与海马胶质细胞活化和促炎因子释放过程［49］。耐药性是治疗癫痫的难题。研究［50］发现lncRNA H19在癫痫持续状态显著升高，通过NF-κB 信号通路调控P-糖蛋白的表达，诱导神经元的损伤。因此，lncRNA H19 可能为抑制癫痫发作提供新思路，同时也是克服癫痫患者耐药性的潜在靶点。

5.2 LncRNA H19 和神经病理性痛 神经病理性痛是由神经功能障碍或神经病变引起的疼痛。有研究［51］发现神经病理性痛模型术后脊髓背根神经节lncRNA H19 表达增加，主要分布在施万细胞内。MENG 等［52］在另一种神经病理性痛的动物模型发现脊髓内lncRNA H19 表达升高，通过结合miR-141，调控下游炎症因子，诱导疼痛发生。这些研究都提示lncRNA H19 参与神经病理性疼痛的调控，但具体机制仍需进一步研究。

6 展望

综上所述，lncRNA H19 在中枢神经系统不同疾病、不同部位和不同类型细胞的表达和作用各不相同，可能作为评估某些疾病易感性或预后的生物学指标，也可能成为某些中枢神经系统疾病的治疗靶点。但目前研究多停留在疾病与lncRNA H19 表达变化临床相关性的阶段，后续研究可重点关注lncRNA H19 通过何种途径发挥其生物学功能。如何安全有效地通过调控lncRNA H19 改变疾病进程依然任重而道远。

此外，在麻醉药对疾病转归和神经细胞的影响中lncRNA H19 也发挥举足轻重的作用。丙泊酚是一种经典的麻醉药，可用于麻醉诱导、维持和ICU 镇静等。研究［4］显示lncRNA H19 的表达量与三阴性乳腺癌MDA-MB-231 细胞的恶性程度正相关，丙泊酚的应用可下调乳腺癌MDA-MB-231 细胞lncRNA H19 的表达，抑制其迁移和侵袭进程。利多卡因是临床常用局部麻醉药。谢玉海等［53］发现利多卡因可通过抑制lncRNA H19 和上调miR-671-5p 的表达，抑制胃癌细胞的增殖、迁移及侵袭。异氟烷是一种吸入性全身麻醉药，可引起发育过程中神经元凋亡，学习记忆功能下降。研究［5］发现在异氟烷诱导的细胞模型和动物模型中lncRNA H19 表达升高，炎症指标升高；而下调lncRNA H19 可反向调节miR-17-5p 的表达，缓解炎症反应。这提示lncRNA H19 可作为改善异氟烷对神经细胞损伤的潜在靶点。右美托咪定是一种辅助镇静药物，具有心肌保护作用，常用于心血管手术麻醉。研究［54］发现右美托咪定后处理可上调lncRNA H19 的表达，通过结合miR-29b-3p 作用于下游靶分子，减轻缺氧-再氧合对衰老心肌细胞的损伤。这些研究提示麻醉药物可能通过调控lncRNA H19 的表达影响疾病进程。

随着舒适化医疗的发展，许多诊疗操作需要在麻醉下完成，这些患者可能合并中枢神经系统疾病如脑卒中、脑出血、PD、AD 等。麻醉药物的应用是否会通过调控lncRNA H19 影响中枢神经系统疾病的进程仍未可知。

事实上，还有很多问题值得我们思考，如麻醉这一特殊状态下机体lncRNA H19 是怎样参与中枢神经系统疾病的，不同麻醉方式与患者预后、麻醉药物与肿瘤细胞侵袭性、慢性疼痛的发生率以及术后认知功能的改变等。LncRNA H19 是否参与这些过程，还有许多未解之谜，值得我们不断关注与探索。

【Author contributions】MAO Yuanyuan wrote and revised the article.YUAN Jingjing reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.