血液分离耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药性及相关危险因素

唐佩娟,欧阳鹏文,龙 晟,彭 娜,王子涵,刘 琼,徐 文,谢良伊

[湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院)检验科,湖南 长沙 410005]

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae, KP)是引起血流感染(bloodstream infection, BSI)、肺部感染、腹腔感染和尿路感染最常见的病原体,能从外界获得新的遗传物质增强自身毒力,严重时可危及人生命[1]。近年来,随着侵袭性操作的大量开展和碳青霉烯类药物的广泛使用,世界范围内报道的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae, CRKP)越来越多,对公共卫生造成了严重威胁[2]。中国耐药监测网[3]显示,2021年KP分离率在革兰阴性菌中排名第二,成为仅次于大肠埃希菌的BSI病原菌。碳青霉烯类抗生素是治疗革兰阴性菌的最后一类β-内酰胺类药物,是治疗多重耐药KP感染的一线抗生素[4]。研究[5-7]显示,2005—2019年KP对亚胺培南的耐药率从3.0%上升到25.3%,对美罗培南的耐药率从2.9%上升到26.8%,其高毒力和高耐药性导致高发病率和高病死率,给治疗和感染控制构成了严重威胁。CRKP感染患者的治疗费用高于非CRKP感染患者。国内外研究[8-9]报道了许多CRKP BSI的危险因素,包括长期入住重症监护病房(ICU)、侵袭性操作,以及经验性使用抗菌药物(如头孢菌素、氟喹诺酮类和碳青霉烯类)等。目前,对湖南地区血液分离CRKP的耐药特点和危险因素仍知之甚少,本研究将有助于加强控制BSI CRKP的耐药性和早期识别感染。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年1月—2021年12月所有在某院住院并从血液中分离出KP患者的临床资料。纳入标准:(1)患者年龄≥18岁,符合BSI的诊断标准;(2)具有完整住院资料。排除标准:(1)住院资料不完整;(2)同一患者分离的重复菌株。根据菌株对亚胺培南和美罗培南的药物敏感性(药敏)试验结果,将KP BSI患者分为CRKP组和non-CRKP组,根据预后情况进一步将CRKP组患者分为死亡组和存活组。本研究通过该医院伦理委员会批准(批号:2020—47)。

1.2 观察指标 记录每例患者的一般临床病例资料,包括患者基本信息(性别、年龄和科室)、感染CRKP前的基础疾病(感染性疾病和非感染性疾病)、感染(第一次送检KP血培养阳性标本)前抗菌药物使用情况及种类、接受糖皮质激素治疗情况、侵入性操作[机械通气、置入导管(动静脉置管、引流管、导尿管、胃管)、输血、支气管镜、手术]、临床表现(意识障碍、发热、低蛋白血症、感染性休克)、入住ICU情况和感染结局。

2 结果

表1 2018—2021年血标本来源KP的耐药情况[株(%)]Table 1 Antimicrobial resistance of KP from blood specimens, 2018-2021 (No. of isolates [%])

表2 CRKP组和non-CRKP组菌株耐药情况比较[株(%)]Table 2 Comparison of antimicrobial resistance between CRKP group and non-CRKP group (No. of isolates [%])

2.3 血液分离KP患者临床科室分布情况 在所有科室中,肝胆外科KP所占比例最高(29.0%),其次是ICU(25.1%)和感染科(7.8%);CRKP检出率最高的科室为ICU(59.4%)、普外科(57.1%)。见表3。

表3 血液分离KP患者的临床科室分布及CRKP检出情况[株(%)]Table 3 Department distribution of KP and detection result of CRKP in patients from whose blood KP were isolated (No. of isolates [%])

2.4 CRKP BSI患者的危险因素分析 383例患者中,男性258例(67.4%),年龄18～96岁,平均年龄(58.62±13.71)岁,大多数患者合并多种基础疾病。两组患者在性别、年龄、感染前入住ICU、感染时住院时间>30 d、肝功能不全、肝脓肿、急性胰腺炎、肾功能不全、呼吸衰竭、心功能不全、肺部感染、腹腔感染、机械通气、置入导管、使用支气管镜检查、手术、输血、意识障碍、低蛋白血症、感染性休克、接受糖皮质激素、碳青霉烯类、头孢菌素类、达托霉素、替加环素、糖肽类(万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星)、利奈唑胺、拉氧头孢和青霉素类药物治疗方面比较,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 CRKP组和non-CRKP组患者的一般资料比较Table 4 Comparison of general information between patients in CRKP group and non-CRKP group

将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素分析,结果显示,感染前存在急性胰腺炎(OR=16.564,95%CI:5.004～54.834,P<0.001)、低蛋白血症(OR=8.588,95%CI:4.000～18.435,P<0.001)、感染前入住ICU(OR=2.733,95%CI:1.197～6.239,P=0.017)、输血(OR=3.968,95%CI:1.800～8.748,P=0.001)、支气管镜检查(OR=5.194,95%CI:1.386～19.461,P=0.014)、感染前30 d内手术(OR=2.603,95%CI:1.259～5.381,P=0.010),以及接受碳青霉烯类药物治疗(OR=2.663,95%CI:1.251～5.671,P=0.011)是发生CRKP BSI的独立危险因素。见表5。

表5 CRKP BSI患者危险因素多因素分析结果Table 5 Multivariate analysis on risk factors for CRKP BSI

2.5 生存曲线分析 114例CRKP组患者病死率为26.3%(30例),高于non-CRKP组(7.4%,20/269)。Kaplan-Meier曲线显示BSI CRKP和non-CRKP后30天存活率,见图1。两组患者生存率比较,差异有统计学意义(χ2=25.570,P<0.001)。

图1 CRKP组与non-CRKP组患者30天生存曲线Figure 1 30-day survival curves of patients in CRKP and non-CRKP groups

2.6 CRKP BSI患者死亡危险因素分析 单因素分析发现,感染前入住ICU、存在肾功能不全、呼吸衰竭、心功能不全、血液恶性肿瘤、肺部感染、多器官功能障碍、机械通气、支气管镜检查、意识障碍、感染性休克、接受糖皮质激素治疗是CRKP BSI患者死亡的危险因素(均P<0.05),见表6。多因素分析结果显示,心功能不全(OR=11.094,95%CI:2.790～44.113,P=0.001)、合并肺部感染(OR=20.801,95%CI:2.094～206.613,P=0.010)、意识障碍(OR=11.648,95%CI:2.792～48.598,P=0.001)、感染性休克(OR=9.783,95%CI:2.346～40.794,P=0.002)和接受糖皮质激素治疗(OR=5.333,95%CI:1.327～21.427,P=0.018)是CRKP BSI患者死亡的独立危险因素,见表7。

表6 CRKP BSI患者死亡组和存活组的一般资料比较Table 6 Comparison of general information of CRKP BSI patients in the death group and survival group

表7 CRKP BSI患者死亡危险因素多因素分析结果Table 7 Multivariate analysis on risk factors for mortality in patients with CRKP BSI

3 讨论

KP感染可对人体造成严重的威胁,尤其是CRKP引起的BSI,不仅病死率高,且治疗费用昂贵,给临床治疗带来巨大挑战[12]。

患急性胰腺炎的患者更容易发生CRKP BSI。KP作为正常的胃肠道定植细菌,在对急性胰腺炎患者频繁使用侵入性操作时,容易进入血液诱发感染,因此针对这类患者进行抗感染治疗时应予以更多关注[16]。低蛋白血症是CRKP BSI的独立危险因素之一,与感染的发生和严重程度有关[17]。研究[18-19]结果显示,侵袭性操作会增加患者发生CRKP BSI及死亡的风险;输血过程大大提高了病原菌进入血液的可能性;支气管镜检查可能导致鼻咽黏膜损伤,CRKP可以透过屏障进入血液,从而增加BSI发生的概率,而鼻咽是KP常见的定植部位之一,也是进行支气管镜检查的唯一途径,如果支气管镜消毒不合格,可能会导致CRKP扩散;手术会对人体造成人为创伤,使得CRKP有更多机会从患者创口进入血液。CRKP感染的患者大部分来自ICU,并且感染前入住ICU是CRKP BSI的独立危险因素之一。本研究中50.0%的CRKP菌株来自ICU患者,与其他报告[20]一致,表明预防和控制CRKP BSI的发生应以ICU为重点。ICU患者更频繁地进行侵入性手术,导致CRKP更容易在ICU传播。此外,大多数ICU患者有相对严重的并发症,使用广谱抗菌药物治疗的时间更长,可能有助于诱导KP对碳青霉烯类药物耐药[21],而早期使用碳青霉烯类抗生素是CRKP BSI的独立危险因素,碳青霉烯类药物的使用可诱导获得性肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)的产生,造成KP耐药[22]。因此,临床医生应合理使用碳青霉烯类抗生素,以减少多重耐药菌株的产生,降低病死率。

本研究中,KP BSI患者感染后第30天的总病死率为13.1%。与non-CRKP相比,CRKP患者病死率显著升高,预后更差,与之前的研究[23]一致。然而,感染病死率与多种因素有关,如宿主免疫、细菌毒力和抗菌药物的疗效[24]。因此进一步探讨与BSI CRKP患者死亡相关的风险因素。研究结果表明,心功能不全、肺部感染、意识障碍、感染性休克和接受糖皮质激素治疗与CRKP BSI患者的高病死率密切相关。心功能不全可促使肠道细菌进入血流,引起脓毒血症,同时会限制很多药物的使用,导致抗感染治疗不充分,与先前研究[25]结果一致。肺部感染是最常见的感染,其次是腹腔感染。出现意识障碍的患者发生CRKP感染后死亡风险显著增高。本研究发现在感染前使用糖皮质激素治疗可能会导致CRKP BSI患者预后不良。糖皮质激素可能会抑制广泛的免疫反应,不利于感染的控制,并最终加速死亡[26]。此外,本研究还发现感染性休克与CRKP BSI较高的病死率有关,CRKP组患者感染性休克的比例高于non-CRKP组,表明CRKP感染对患者预后产生较大影响,与已有的研究结果一致[27]。然而,值得一提的是,皮质类固醇已被用作治疗感染性休克的辅助药物[28]。因此,糖皮质激素治疗CRKP引起的感染性休克是否有效尚需观察。

因本研究为回顾性研究,部分变量值缺失导致统计分析不全(如KP对替加环素和多黏菌素的药敏结果),且无法对患者逐一随访;其次,研究对象均为住院患者,未包括门急诊患者,因此可能会造成人群偏倚,需在今后的研究中加以改进。

综上所述,CRKP BSI与多种因素相关,临床医生应重视患者基础疾病,合理使用抗菌药物及糖皮质激素,减少侵入性操作,注意保护患者自身屏障,降低病死率。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明 唐佩娟:病例收集、数据整理、论文撰写;欧阳鹏文、龙晟、彭娜、王子涵:数据整理、统计学分析;刘琼、徐文:研究指导、病例收集;谢良伊:研究指导、论文修改、经费支持。