盐酸丙卡特罗联合消咳喘胶囊治疗儿童咳嗽变异性哮喘的临床疗效及对患儿血清学指标和气道功能的影响

朱荷敏，王红宇，官晓艳

(自贡市第一人民医院儿科,四川 自贡 643000)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)又称过敏性哮喘或隐匿型哮喘,属于一种慢性呼吸道炎症反应性疾病,主要以持续性、反复性、顽固性咳嗽等临床症状为主,具有起病急骤、治愈难度大、易复发等特点[1-2]。目前,临床上治疗CVA患儿的原则为降低发作频率、控制临床症状,常用的药物包括糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、茶碱类药物等,虽然能够取得一定的效果,但由于患儿病情具有多样性与复杂性,临床上多采用几种药物联合进行干预[3]。盐酸丙卡特罗属于一种β2-受体激动剂,可提高呼吸道上皮细胞稳定性,扩张支气管,舒张支气管平滑肌,抑制炎症介质释放,从而缓解CVA症状[4]。消咳喘胶囊主要成分为中药满山红,具有祛痰、平喘、镇咳等功效,可降低咳嗽次数,延长咳嗽潜伏期[5]。但目前国内外关于盐酸丙卡特罗联合消咳喘胶囊治疗小儿CVA的效果及作用机制尚未明确。有研究证实,高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)-Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)-核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路的激活可能与哮喘的发生、发展密切相关[6]。TLR4-NF-κB是HMGB1调节炎症反应的下游信号通路,下调表达后可降低炎症反应,减轻炎性损伤。鉴于此,本研究探讨消咳喘胶囊联合盐酸丙卡特罗治疗小儿CVA的效果及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年3月至2022年4月自贡市第一人民医院收治的124例CVA患儿为研究对象。病例纳入标准:(1)符合CVA诊断标准[7];(2)年龄6～12岁;(3)咳嗽症状持续时间>4周;(4)支气管激发试验阳性;(5)近期无呼吸道感染史;(6)患儿家属自愿签署知情同意书。排除标准:(1)参与研究前2周内接受糖皮质激素、肥大细胞膜稳定药、抗生素、茶碱类、β受体激动药、抗胆碱类药物与免疫调节剂治疗;(2)伴有严重支气管炎、肺炎、支气管哮喘、呼吸道急性感染等疾病;(3)合并慢性咽炎、扁桃体炎、气管异物、声门狭窄、腺样体肥大;(4)伴有心、肝、肾等重要器官功能不全。按随机数字表法将患儿分为对照组和观察组,每组62例。对照组:男32例,女30例;年龄6～12(9.24±2.13)岁;病程3～14(9.35±2.05)个月;病情严重程度:轻度24例,中度25例,重度13例。观察组:男34例,女28例;年龄6～12(9.37±2.08)岁;病程3～12(8.67±1.84)个月;病情严重程度:轻度23例,中度28例,重度11例。2组患儿性别、年龄、病程、病情严重程度等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患儿均给予盐酸丙卡特罗口服溶液(江苏汉晨药业有限公司,国药准字H20103117)25.0 μg·kg-1,口服,每日2次,共治疗2周。在此基础上,观察组患儿给予消咳喘胶囊(修正药业集团长春高新制药有限公司,国药准字Z20055524) 0.7 g,口服,每日 3次,共治疗2周。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。治愈:治疗后症状(咳、喘、痰等)完全缓解,停药后2周内未复发;显效:治疗后症状大部分减轻,咳嗽频率减少≥80%,停药后2周内未复发;有效:治疗后症状好转,咳嗽频率减少50%～79%;无效:未达上述标准。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)日间和夜间咳嗽积分。分别于治疗前、治疗2周后评估患儿的咳嗽积分。日间咳嗽积分:无咳嗽症状为0分,偶尔出现咳嗽症状为1分,偶尔出现咳嗽症状且轻微影响日常活动为2分,频繁咳嗽且明显影响日常活动为3分;夜间咳嗽积分:无咳嗽症状为0分,夜间偶尔咳嗽或临睡前短暂咳嗽为1分,夜间咳嗽且对睡眠有轻微影响为2分,频繁咳嗽且明显影响睡眠为3分。(3)血清实验室指标。分别于治疗前、治疗2周后采集患儿空腹静脉血5 mL,常温下静置1 h,3 000 r·min-1离心5 min(离心半径10 cm),取上清液,-80 ℃下保存待测。采用酶联免疫吸附法(试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司)测定血清HMGB1、TLR4、NF-κB、白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、γ-干扰素(interferon-γ,INF-γ)水平,并计算INF-γ/IL-4。(4)气道功能。分别于治疗前、治疗2周后应用肺功能检测仪测定患儿呼出25%肺活量时流速(25% maximal expiratory flow-volume,MEF25)、呼出50%肺活量时流速(50% maximal expiratory flow-volume,MEF50)、呼出75%肺活量时流速(70% maximal expiratory flow-volume,MEF75)。(5)不良反应。记录2组患儿治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患儿临床疗效比较

对照组患儿治愈6例,显效15例,有效30例,无效11例,总有效率为82.26%(51/62);观察组患儿治愈11例,显效19例,有效29例,无效3例,总有效率95.16%(59/62);观察组患儿治疗总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组患儿日间和夜间咳嗽积分比较

治疗前2组患儿日间和夜间咳嗽积分比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患儿治疗后日间和夜间咳嗽积分均显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,观察组患者日间和夜间咳嗽积分均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 2组患儿日间和夜间咳嗽积分比较Tab.1 Comparison of cough scores during the day and night of children between the two groups

2.3 2组患儿血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平比较

治疗前2组患儿血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患儿治疗后血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,观察组患儿血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 2组患儿血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平比较Tab.2 Comparison of the serum HMGB1,TLR4,NF-κB levels of children between the two groups

2.4 2组患儿气道功能比较

治疗前2组患儿MEF25、MEF50、MEF75比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患儿治疗后MEF25、MEF50、MEF75显著高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,观察组患儿MEF25、MEF50、MEF75显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表3。

表3 2组患儿气道功能比较Tab.3 Comparison of airway function of children between the two groups

2.5 2组患儿血清IL-4、INF-γ水平及INF-γ/IL-4 比较

治疗前2组患儿血清IL-4、INF-γ水平及INF-γ/IL-4比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患儿治疗后血清IL-4水平显著低于治疗前,INF-γ水平及INF-γ/IL-4显著高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,观察组患儿血清IL-4水平显著低于对照组,INF-γ水平及INF-γ/IL-4显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

表4 2组患儿血清IL-4、INF-γ水平及INF-γ/IL-4 比较Tab.4 Comparison of the serum IL-4,INF-γ levels and INF-γ/IL-4 of children between the two groups

2.6 不良反应

所有患儿治疗期间的药物耐受情况良好,未出现明显药物不良反应。

3 讨论

目前,关于小儿CVA的发病机制尚未完全明确,多认为与气道炎症、神经-受体机制、呼吸道重构等有关,治疗关键在于控制气道炎症反应[8-9]。祖国传统医学根据临床症状、体征将CVA归属于“哮病”、“咳嗽”等范畴,认为痰是哮病反复发作的症结。小儿形气未充、腠理疏松,使得卫气不能固卫肌表、外邪袭肺、寒痰滞肺,肺气清肃失常,则致宿痰伏于肺,复因感受外邪,伏痰遇感引触,痰随气升,气因痰阻,恶性循环,肺气宣降失职、壅塞气道而发哮病[10-11]。基于上述病理机制,中医主张治疗应以豁痰利窍、宣肺止咳等为主。

本研究中,观察组患儿治疗总有效率和MEF25、MEF50、MEF75显著高于对照组,日间和夜间咳嗽积分显著低于对照组;说明,消咳喘胶囊联合盐酸丙卡特罗治疗小儿CVA效果确切,可减轻患儿的咳嗽症状,提高肺功能。推测原因可能有以下几点:(1)盐酸丙卡特罗可促进纤毛运动,增强呼吸道上皮细胞稳定性,有利于提高患儿呼吸功能,促进排痰,减轻咳嗽、咳痰等症状;同时,盐酸丙卡特罗可作用于支气管β2受体,缓解气道痉挛,减轻支气管收缩反应,舒张支气管平滑肌,减轻迟缓增加的气道反应与快速增加的气道阻力,从而提升气道功能;此外,盐酸丙卡特罗可提升呼吸道上皮细胞膜上的腺苷酸环化酶活性,增加组织中环磷酸腺苷量,抑制肥大细胞释放的组胺等炎症介质,从而减轻呼吸道炎症反应[12-14]。(2)消咳喘胶囊主要成分为满山红,而满山红含有金丝桃苷、东莨菪碱、莨菪亭、杜鹃素等成分,其中金丝桃苷可止咳、平喘、祛痰;东莨菪碱不仅祛痰效果明显,还可缓解乙酰胆碱引起的气管平滑肌痉挛;莨菪亭的作用与氨茶碱相当,可拮抗5-羟色胺、乙酰胆碱或组胺引起的气管收缩;杜鹃素、杜鹃酮具有止咳、镇咳、祛痰等功效,可增强呼吸道排痰引流作用及呼吸道黏膜纤毛运动,使气道黏膜下腺体中黏液腺比例降低,从而减轻炎症反应[15-16]。虽然2种药物的作用机制不同,但二者联合使用时可产生互补、协同作用而强化镇咳、排痰功效,从而快速缓解患儿临床症状,提高呼吸道功能。

有研究报道,哮喘的发病机制与免疫反应、炎症反应、神经功能紊乱及诸多信号通路失调有关,其中HMGB1-TLR4-NF-κB信号通路可通过调控免疫反应而参与哮喘气道炎症过程[17]。HMGB1是一种内源性促炎因子,当机体出现感染时,HMGB1刺激巨噬细胞、单核细胞及其他免疫细胞分泌多种炎症介质,加剧呼吸道变态性炎症反应。TLR4是HMGB1诱导炎症的重要受体,HMGB1可激活TLR4受体,通过MyD88依赖性和非依赖性方式激活NF-κB,从而诱导下游炎症反应与免疫反应。乔俊英等[18]研究报道,HMGB1/TLR4信号通路可调控气道上皮细胞释放炎症因子的过程。LEE等[19]在一项卵蛋白复制的哮喘小鼠模型中发现,抑制肺组织中HMGB、TLR4表达,可预防气道炎症、黏液形成,减少肺组织中胶原沉积,HMGB/TLR41可能是慢性变应性哮喘的潜在治疗靶点。NF-κB是炎症调节的关键性转录因子,在细菌、前炎症细胞因子与变应原等细胞外刺激信号诱导下,IκB降解后可激活NF-κB,而活化的NF-κB可诱导IL-6、肿瘤坏死因子-α及黏附因子等炎症介质的释放,增加炎症细胞沉积,促进Th2细胞浸润,从而加剧炎症级联反应。TLR4是HMGB1参与炎症的主要受体,而NF-κB位于TLR4信号通路的下游,可调控细胞增殖、分化及免疫反应等过程,故HMGB1-TLR4-NF-κB信号通路是免疫调控中的重要部分。由此推测,该通路可能是哮喘发病的重要机制,但国内外关于调控或干预该通路任一环节对哮喘影响的报道较少。JIANG等[20]研究发现,HMGB1-TLR4-NF-κB信号通路激活与哮喘发生有关,而抑制该通路表达可进一步阻止哮喘诱导的气道炎症,利于气道重塑。 SHANG等[21]研究证实,抑制HMGB1-TLR4-NF-κB信号通路表达可改善脂多糖诱导的支气管上皮细胞损伤,降低炎症反应。本研究结果显示,观察组患儿治疗后血清HMGB1、TLR4、NF-κB、IL-4水平显著低于对照组,血清 INF-γ 水平及INF-γ/IL-4显著高于对照组;表明,消咳喘胶囊联合盐酸丙卡特罗可能通过抑制HMGB1-TLR4-NF-κB信号传导通路的激活,减少炎症因子的释放,从而调控气道炎症反应,提高肺动态顺应性,缓解小儿CVA临床症状。治疗期间所有患儿的药物耐受情况良好,未出现明显药物不良反应,可见联合用药的安全性高,患儿可耐受。

4 结论

消咳喘胶囊联合盐酸丙卡特罗治疗小儿CVA疗效显著,有助于缓解患儿日间和夜间咳嗽症状,改善肺气道功能,其作用机制可能与调控HMGB1-TLR4-NF-κB信号通路有关。