生化检验项目与慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期的关系分析

陈彩霞 ，冯令枝

（云浮市人民医院检验科，广东 云浮 527300）

乙型肝炎病毒感染为慢性乙型肝炎发生的基础，可诱导肝脏持续损伤，如未得到有效控制，可反复发作，可导致患者肝脏纤维化，甚至可能发展为肝硬化病变，严重影响患者正常生活。早期识别慢性乙型肝炎肝纤维化并及时治疗，对改善患者疾病转归情况具有重要意义，有利于阻止肝硬化的发生与发展。肝穿刺活检是诊断肝纤维化的“金标准”，但其为创伤性检查，寻求更简便易行方法对肝纤维化进行评估具有重要意义[1]。肝纤维化血清标志物及实验室指标作为无创检测指标在临床应用广泛[2]，但是肝纤维化血清标志物在肝纤维化各期的表达状况、如何根据血清标志物水平准确判断患者肝纤维化程度尚未完全明确。因此，本研究旨在探讨生化检验血清学指标与慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2021年7月至2023年7月云浮市人民医院收治的110 例慢性乙型肝炎患者的临床资料，将其作为观察组。其中男性52 例，女性58例；年龄22～84 岁，平均（54.48±7.14）岁；BMI 16.00～27.00 kg/m2；平均（22.51±2.53） kg/m2；病程2～8年，平均（4.42±0.65）年。慢性乙型肝炎患者分组判断标准[3]：于超声引导下行肝穿刺，取肝活组织，用甲醛溶液浸泡后送病理检查。肝纤维化的病理分期包括：S0 期：无肝纤维化；S1 期：汇管区纤维化扩大，局限于窦周、小叶内纤维化；S2 期：汇管区周围纤维化，形成纤维间隔，大部分小叶结构保留；S3 期：大量纤维间隔，致小叶结构紊乱，尚无肝硬化；S4 期：肝硬化。以肝脏组织病理检查结果为标准将观察组患者分为S0 组（33 例）、S1～S2 组（41 例）、S3～S4 组（36 例），S0 组患者中男性15 例，女性18 例；年龄22～84 岁，平均（55.33±6.99）岁；BMI 16.00～27.00 kg/m2；平均（22.31±2.59） kg/m2。S1～S2 组患者中男性20 例，女性21 例；年龄21～80岁，平均（54.77±7.08）岁；BMI 16.00～26.00 kg/m2，平均（22.57±2.23） kg/m2。S3～S4 组患者中男性17 例，女性19 例；年龄23～81 岁，平均（53.94±7.23）岁；BMI 17.00～27.00 kg/m2，平均（22.44±2.12） kg/m2。另回顾性分析同期56 例健康体检者的体检资料，将其作为对照组，其中男性25 例，女性31 例；年龄21～79 岁，平均（53.11±6.78）岁；BMI 16.00～27.00 kg/m2；平均（22.31±2.55） kg/m2。观察组4 组患者和对照组研究对象一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。诊断标准：慢性乙型肝炎依据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[4]中的相关诊断标准。纳入标准：①与上述诊断标准符合；②乙肝病毒检测均为阳性并经肝活组织检查确诊；③临床资料完整。排除标准：①除乙型肝炎外的其他类型病毒性肝炎；②失代偿期肝硬化；③合并原发性肝癌或转移性肝癌。本研究方案已经通过云浮市人民医院医学伦理委员会部门详细审核，并在批准通过后实施。

1.2 研究方法采集所有研究对象空腹静脉血约6 mL，以转速为3000 r/min 进行离心处理15 min，分离血清，采用化学发光法检测所有研究对象的血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、IV 型前胶原（IV-C）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）水平；采用酶联免疫吸附法检测所有研究对象血清缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）水平。

1.3 观察指标①比较各组研究对象血清肝纤维化指标HA、 LN、 IV-C、 PC Ⅲ水平。②比较各组研究对象实验室指标HIF-1α、 MIF 水平。③分析实验室指标与肝纤维化指标及肝纤维化程度的相关性。

1.4 统计学方法应用SPSS 26.0 统计学软件分析数据，计量资料经S-W 法检验证实符合正态分布且方差齐，以(±s)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；采用Pearson相关系数法分析实验室指标与肝纤维化指标、肝纤维化程度的相关性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组研究对象肝纤维化指标比较与对照组比，S0组、 S1～S2 组、 S3～S4 组患者血清HA、 LN、 IV-C、 PC Ⅲ水平均升高，且随着肝纤维化分期的升高，各指标均逐渐升高，各组间两两比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 各组研究对象肝纤维化指标比较(µg/L，±s)

表1 各组研究对象肝纤维化指标比较(µg/L，±s)

注：与对照组比，*P＜0.05；与S0 组比，#P＜0.05；与S1～S2 组比，△P＜0.05。HA：透明质酸；LN：层粘连蛋白；IV-C：IV 型前胶原；PC Ⅲ：Ⅲ型前胶原。

组别例数HALNIV-CPC Ⅲ对照组5620.63±5.398.67±2.286.45±2.267.34±1.81 S0 组3341.22±8.67*25.62±5.54*24.64±6.05*24.46±7.38*S1～S2 组4155.74±9.87*# 31.77±6.59*# 27.88±7.14*# 33.89±6.97*#S3～S4 组36 96.99±10.45*#△ 57.69±8.44*#△ 39.95±8.63*#△ 45.93±7.42*#△F 值606.658524.492236.640339.392 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 各组研究对象实验室指标比较与对照组比， S0 组、S1～S2 组、 S3～S4 组患者血清HIF-1α、MIF 水平均升高；且随着肝纤维化分期的升高，实验室指标逐渐升高，各组间两两比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 各组研究对象实验室指标比较(µg/L， ±s)

注：与对照组比，*P＜0.05；与S0 组比，#P＜0.05；与S1～S2 组比，△P＜0.05。HIF-1α：缺氧诱导因子1α；MIF：巨噬细胞移动抑制因子。

组别例数HIF-1αMIF对照组5634.63±6.3918.44±5.81 S0 组3345.22±8.67* 29.46±6.38*S1～S2 组4159.87±9.44*# 43.79±8.93*#S3～S4 组36 88.71±11.26*#△ 53.47±11.91*#△F 值291.308151.665 P 值＜0.05＜0.05

2.3 分析实验室指标与肝纤维化指标及程度的相关性Pearson 相关性分析结果显示，血清HIF-1α、 MIF 水平与HA、 LN、 IV-C、 PC Ⅲ及纤维化程度均呈正相关，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 分析实验室指标与肝纤维化指标、肝纤维化程度的相关性

3 讨论

慢性乙型肝炎肝纤维化患者可表现出乏力、食欲减退、厌油腻、右上腹不适等症状，治疗难度较大，严重影响其预后，给患者和社会带来沉重的经济负担。肝活组织病理检查存在不能连续动态监测的缺点，且对机体损伤大，因此，寻找客观、准确的指标来评价肝纤维化程度已经成为研究热点。

HA 为肝星状细胞合成的糖胺多糖，肝纤维化过程中合成HA 增加，进入血液循环达到肝血窦内皮细胞降解，肝血窦内皮细胞受损导致失去代谢HA 能力，进而使肝脏对血清HA 摄取减少，导致其水平异常升高[5]。LN 属结构性糖蛋白，存在于基膜的透明层中，为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度呈正相关[6]。IV-C升高反映了肝脏内纤维化的程度，其水平在机体血清含量逐渐升高，则病情发展由慢性肝炎逐渐转化为肝硬化，继而转化为肝癌[7]。PC Ⅲ水平与肝纤维化病变程度关系密切，其能够反映肝纤维合成的状况及是否处于炎症活动性，在肝硬化早期有明显升高[8]。本研究中，与对照组比，S0 组、S1～S2 组、S3～S4 组患者血清HA、LN、IV-C、PC Ⅲ水平均升高，且随着肝纤维化分期的升高，各指标均逐渐升高，提示慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度加重与上述指标密切相关。

HIF-1α 促进肝纤维化的发展可能与激活转化生长因子-β（TGF-β）信号通路有关，研究发现，HIF-1α 可通过抑制TGF-β 信号通路的激活阻断TGF-β 信号转导途径，减少肝脏细胞外基质的沉积，降低肝纤维化程度[9]。MIF作为免疫调节因子，主要在肝细胞表达，可抑制巨噬细胞游走，其在肝炎患者血清和局部病变中呈现高表达，患者肝纤维化程度与患者MIF 释放关系密切[10]。本研究中，与对照组比，S0 组、S1～S2 组、S3～S4 组患者血清HIF-1α、MIF 水平均升高，且随着肝纤维化分期的升高，实验室指标变化幅度越大，说明上述实验室指标水平对于初步判断慢性乙型肝炎患者肝组织纤维化程度具有一定的意义。

本研究Pearson 相关性分析结果显示，血清HIF-1α、MIF 水平与HA、LN、IV-C、PC Ⅲ及纤维化程度呈正相关。分析其原因，慢性乙型肝炎导致的肝纤维化为肝脏细胞外基质胶原、蛋白多糖等病理性沉积，HA 反映肝内细胞功能，LN 反映肝纤维化，正常肝脏间质含少量LN，在纤维化和肝硬化时，肌成纤维细胞增多，大量合成和分泌胶原、LN 等间质成分，IV-C 是基底膜的主要成分，PC Ⅲ反映Ⅲ型胶原代谢的活性，上述指标均为纤维化特异性血清学标志物，在肝脏组织纤维化过程中会逐渐被释放入血，因此慢性乙型肝炎患者上述指标明显升高。HIF-1α 对肝纤维化的发展及肝星形细胞的活化具有重要调节作用，其可通过调控基质金属蛋白酶/组织抑制剂基质金属蛋白酶-1 的表达促进肝纤维化；MIF 作为一种参与迟发性超敏反应和多种巨噬细胞功能淋巴因子，能够抑制巨噬细胞的移动，并参与炎症及免疫疾病的发生，抑制MIF 活性能够抑制周细胞向肌成纤维细胞表型分化，下调肝纤维化指标的表达[11]。

综上， 慢性乙型肝炎患者肝纤维化发生与发展均与血清HA、LN、IV-C、PC Ⅲ、HIF-1α、MIF 水平的升高密切相关，且肝纤维化指标及肝纤维化程度均与HIF-1α、MIF水平正相关，临床可通过检测上述指标水平诊断肝纤维病情，防治肝纤维化的发生与发展，降低慢性乙型肝炎患者发生肝纤维化的风险。