内皮素-1、中性粒细胞/淋巴细胞比率、血小板/淋巴细胞比率及N 末端脑钠肽前体在慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者中的表达水平及临床意义

朱春梅

（前海人寿广西医院呼吸内科，广西 南宁 530200）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是以不完全可逆气流受限为特征的常见呼吸系统疾病。肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是该疾病严重的并发症，也是该疾病进展恶化的首要原因。嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）和血小板/淋巴细胞比率（PLR）是炎症诊断标志物，COPD 合并PH 患者肺血管结构改变后会诱导炎症反应，导致NLR、PLR 变化[1]。内皮素-1 与多种血管性疾病有关，其能损伤内皮细胞，引起血管收缩，导致PH 的发生，且PH 患者肺动脉压力上升可导致右心室负荷增加，导致血清N 末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）分泌[2]。但目前针对内皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 与COPD 并发PH 的关系尚不明确。基于此，本研究旨在分析内皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 在COPD 合并PH 患者中的表达水平及临床意义，为临床诊断COPD 合并HP 提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月至2023年6月前海人寿广西医院收治的150 例COPD 患者，开展前瞻性研究。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[4]中COPD 的诊断标准；②具有咳嗽、咳痰、进行性加重的呼吸困难症状；③经胸X 线片检查确诊；④年龄>55 岁。排除标准：①合并COPD 以外的呼吸系统疾病；②合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、骨代谢疾病；③近6 个月内有手术史。本研究严格遵循世界医学大会《赫尔辛基宣言》要求，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 分组方法将COPD 单发者作为对照组（54 例），COPD并发PH 者作为观察组[96 例，按照2015年《ESC/ERS肺动脉高压诊断与治疗指南》，将COPD 患者超声心动图检查肺动脉压≥ 40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）提示合并PH[3]]。另参照PH 诊治指南[3]，根据PH 严重程度将观察组患者分为PH- 轻度组、PH- 中度组及PH- 重度组，其中轻度：肺动脉压40～50 mmHg，中度：肺动脉压51～70 mmHg，重度：肺动脉压≥ 71 mmHg。对照组患者男性32 例，女性22 例；年龄53～90 岁，平均（69.22±8.15）岁；BMI 15.5～29.1 kg/m2，平均（22.53±3.11） kg/m2；有吸烟史28 例；COPD 病程3～16年，平均（10.28±2.64）年。观察组患者男性57 例，女性39 例；年龄53～89 岁，平均（70.13±7.52）岁；BMI 15.7～32.3 kg/m2，平均（22.61±4.02） kg/m2；有吸烟史46 例；COPD 病程3～18年，平均（10.64±3.02）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。

1.3 研究方法采集所有患者清晨空腹静脉血6 mL，分成3 份，第1 份抗凝后以2000 r/min 离心15 min，分离血浆待检，采用酶联免疫吸附试验法检测血浆内皮素-1水平；第2 份采用全自动血液细胞分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BC-20 型）检测患者的全血中性粒细胞、淋巴细胞及血小板水平，NLR=中性粒细胞/淋巴细胞；PLR=血小板/淋巴细胞；最后1 份经2000 r/min 离心15 min 后取血清，采用自动免疫定量分析仪（武汉明德生物科技股份有限公司，型号：QMT8000）检测血清NT-proBNP 水平。应用肺功能检测仪器（徐州品源医疗科技有限公司，型号：LUD-V4）检测所有患者肺功能指标，包括第1 秒用力呼气容量（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值、残气量占预计值百分比（RV%）、肺总量占预计值百分比（TLC%）；采集动脉血2 mL，采用血气分析仪（梅州康立高科技有限公司，型号：BG-800）检测动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。

1.4 观察指标①比较对照组与观察组患者肺功能和血气指标，包括FEV1/FVC、RV%、TLC%、PaO2、PaCO2、肺动脉压。②血浆内皮素-1，全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP表达水平。③比较观察组中不同严重程度PH 患者的血浆内皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 表达水平。④分析COPD 合并PH 患者中各指标表达水平与肺动脉压的相关分析。⑤采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血浆内皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 预测COPD 并发PH 的诊断价值。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0 统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验；计量资料均使用S-W 法检验证实服从正态分布，以(±s)表示，两组间采用t检验，3 组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验。采用Pearson 或Spearman 相关分析法进行相关性分析，r>0.8 提示变量间高度相关；0.5＜r≤ 0.8提示变量间中度相关；0.3＜r≤ 0.5 提示变量间低度相关；r≤ 0.3 提示变量间不存在线性相关关系。采用ROC曲线分析内皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 指标预测COPD 并发PH 的诊断效能。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与观察组肺功能和血气指标比较两组患者FEV1/FVC、RV%、TLC%相比，差异均无统计学意义（均P>0.05）；观察组患者PaO2低于对照组，PaCO2、肺动脉压高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 对照组与观察组患者肺功能和血气指标比较( ±s)

表1 对照组与观察组患者肺功能和血气指标比较( ±s)

注：FEV1：第1 秒用力呼气容量；FVC：用力肺活量；RV%：残气量占预计值百分比；TLC%：肺总量占预计值百分比；PaO2：动脉血氧分压；PaCO2：动脉血二氧化碳分压。1 mmHg=0.133 kPa。

组别例数FEV1/FVCRV%TLC%PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg) 肺动脉压(mmHg)对照组540.65±0.16146.39±28.75123.58±20.3269.25±3.2448.67±4.5732.56±5.38观察组960.63±0.17150.26±33.02128.36±21.2561.55±3.0153.24±5.0257.92±6.42 t 值0.7060.7211.34314.6305.52424.570 P 值>0.05>0.05>0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 对照组与观察组患者内皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP表达水平比较 观察组患者血浆内皮素-1，全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 对照组与观察组患者内皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 表达水平比较( ±s)

表2 对照组与观察组患者内皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 表达水平比较( ±s)

注：NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比率；PLR：血小板/淋巴细胞比率；NT-proBNP：N 末端脑钠肽前体。

组别例数内皮素-1(ng/L)NLRPLRNT-proBNP(pg/mL)对照组545.85±0.832.53±0.82158.12±50.27186.39±60.89观察组968.63±3.243.64±1.28242.00±85.79302.56±79.69 t 值6.1845.7406.5729.290 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 COPD 合并不同严重程度PH 患者中各指标表达水平比较PH- 中度组、PH- 重度组患者血浆内皮素-1，全血NLR、PLR，血清NT-proBNP 水平均高于PH- 轻度组，且PH- 重度组均高于PH- 中度组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 COPD 合并不同严重程度COPD 并发PH 患者中各指标表达水平比较( ±s)

表3 COPD 合并不同严重程度COPD 并发PH 患者中各指标表达水平比较( ±s)

注：与PH- 轻度组比，△P＜0.05；与PH- 中度组比，▲P＜0.05。COPD：慢性阻塞性肺疾病；PH：肺动脉高压。

组别例数内皮素-1(ng/L)NLRPLRNT-proBNP(pg/mL)PH- 轻度组386.22±0.582.94±0.86175.95±37.03234.63±74.63 PH- 中度组36 8.36±1.94△ 3.41±0.93△ 268.75±77.39△ 296.95±97.61△PH- 重度组2213.27±2.69△▲ 5.20±1.03△▲ 312.32±81.21△▲ 429.08±84.60△▲F 值109.44343.09335.01335.634 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 COPD 合并PH 患者中各指标表达水平与肺动脉压的相关分析COPD 合并PH 患者的肺动脉压与全血NLR和血清NT-proBNP 呈中度正相关（r=0.528、0.517），与血浆内皮素-1 和全血PLR 呈低度正相关（r=0.419、0.329），差异均有统计学意义（均P＜0.05）。ROC 曲线分析显示，血浆内皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 预测COPD 并发PH 的AUC 均超过0.7，且以血清NT-proBNP的诊断效能最高，有统计学意义（P＜0.05），见表4、图1。

图1 内皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 预测COPD 并发PH的ROC 曲线

3 讨论

COPD 表现为进行性气流受限，过度充气、低氧血症、高碳酸血症和肺血管压力升高，而合并PH 的患者内膜纤维化和增厚，血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖，血管阻力增加，血管扩张减弱，从而导致肺动脉压力增大。本研究中，观察组患者PaO2低于对照组，PaCO2、肺动脉压高于对照组，表明COPD 伴PH 患者存在更明显的低氧状态，肺动脉压明显升高。分析其原因为，COPD 患者长期过度的低氧、二氧化碳潴留致肺血管收缩，最终使肺血管阻力增加而产生PH[5]。

动脉导管介入测量是COPD 合并PH 的常规检查，该方式有创且费用较高，而生化指标检测简单易行，可用于诊断COPD 合并PH。内皮素-1 能促进COPD 患者肺动脉平滑肌增殖，从而增加肺部血管的压力，形成PH，因而内皮素-1 大量的释放会加重患者病情[6]。NLR 可一定程度反映机体炎症状况，其中淋巴细胞介导血管重构，主要表现为辅助T 淋巴细胞数量（肺血管重塑）和调节T 细胞数量（抑制肺动脉内皮炎症及内皮细胞凋亡）增多；中性粒细胞所分泌的细胞因子（如白细胞介素-6）可促进血管内皮生长因子生成，并减少骨形成蛋白Ⅱ型受体和转化生长因子β 受体2 的表达，进而加快肺血管平滑肌细胞增殖，最终促进PH 形成，NLR 越高，表明COPD 合并PH 患者病情越严重[7]。PLR 主要反映机体炎症反应与免疫状态，水平升高反映血小板相对增多，淋巴细胞数目相对减少。COPD 患者体内炎症因子过度激活，诱发应激反应，造成肺血管内皮损伤，可能激活血小板，导致血小板聚集，同时体内应激反应促进糖皮质激素大量分泌，加上炎症因子分泌，导致淋巴细胞比值下降及免疫功能减退，从而促进PH 发生[8]。NT-proBNP 由心肌细胞在刺激后分泌，其水平上升提示心脏前后负荷的增高，而肺动脉压力上升，将进一步刺激右心室，促进NT-proBNP 的上升[9]。

本研究中，观察组的血浆内皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 水平均高于对照组，且PH- 轻度组、PH- 中度组和PH- 重度组上述指标水平逐渐升高。表明血浆内皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 水平在COPD 和COPD 合并PH 患者中表达上升，且合并PH 患者病情越严重，上述指标水平越高。此外，本研究结果显示，血浆内皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 预测COPD并发PH 的AUC 均超过0.7，且以血清NT-proBNP 的诊断效能最高，提示血浆内皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 可用来检测COPD 患者发生PH 的发生，血清NT-proBNP 对COPD 合并PH 的诊断价值最高，推测其原因可能为，COPD 患者的肺动脉压力快速上升时，可使心脏前后负荷的加剧，NT-proBNP 偏高，且NT-proBNP 干扰因素少，有较高的敏感性和阳性预测价值。

内皮素-1 能够促进气道的平滑肌细胞和肺成纤维细胞的增生肥大，进而激活血小板并损害内皮细胞，最终导致血管收缩和血管壁增厚，加速 COPD 患者PH 症状的产生[10]。NLR 和PLR 均有随患者肺动脉压增加而增高的趋势，但目前NLR、PLR 与COPD 继发PH 相关的确切机制尚不明确，推测可能是因为，病毒及细菌促进了促炎和趋化因子形成；同时，活化的中性粒细胞和血小板诱导炎症因子释放；这些因子导致肺泡结构异常改变，加重气道重建及肺实质炎症，且随着COPD 的持续恶化，PH 形成风险增加[11]。随着PH 的加重，心脏收缩后负荷增高，NT-proBNP 含量增高[12]。本研究中，COPD 合并PH 患者的肺动脉压与血浆内皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 呈低度或中度相关，表明这些指标对COPD 患者PH 的形成有一定影响。

综上，COPD 伴PH 患者存在更明显的低氧状态，肺动脉压明显升高，其血浆内皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 水平表达上升，且与COPD 合并PH 患者的肺动脉压呈正相关，临床可通过动态观察上述指标来监测COPD 患者PH 的发生和发展。