以提取物为原料的保健食品技术审评现状与思考

刘洪宇，孙明霞，钮正睿

（1.国家市场监督管理总局食品审评中心，北京 100070；2.中国食品药品检定研究院，北京 100050）

提取物是通过提取定向获取并富集原料中某一种或多种有效组分，不改变成分的化学结构而得到的一类物质，被广泛应用于药品、食品、保健食品、化妆品等领域[1-2]。近年，我国提取物原料出口快速增长。据中国医药保健品进出口商会根据中国海关数据整理统计，我国提取物出口额占到中药大类的45%以上，出口额从2009年的6.5亿美元增长至2021年的30.3亿美元，年均增长达20 %以上，2022年上半年已达17.6亿美元，增长势头明显[3]。

同时，随着我国食品药品生产的规模化和集约化发展，自行提取或外购提取物在命名、制法、检查等方面问题较突出，主管部门对于提取物的监管不断加强[4]。2015年5月，受原料药生产企业擅自改变银杏叶提取物生产工艺引发的“银杏叶提取物事件”直接影响，针对提取物的监管措施加快出台[5-9]。在药品领域，中药提取物的监管持续强化。2016年，实行多年的中药提取物委托加工模式被明令禁止，同时外购提取物也受到严格限制，整体对中药提取物实行生产和使用企业的“双备案制度”，明确中成药生产企业不得使用未经备案的中药提取物[10-11]。在保健食品领域，随着2015年新版《食品安全法》的颁布实施，《保健食品注册与备案管理办法》及配套文件陆续发布，注册法规文件单独设立章节对提取物进行重点审查，同时将包括提取物在内的原辅料质量标准和主要工艺纳入注册证书，与后续生产许可关联监管，并单独对提取物实施生产许可管理[12-16]。自行提取或外购提取物原料的保健食品技术审评及其监管问题，直接关系到保健食品的质量安全。本文重点对以提取物为原料的保健食品的审评和生产许可要求、基本情况等进行介绍，对审评常见问题进行分析，以期为提取物类保健食品的研发提供参考。

1 审评现状

我国于1995年发布实施《食品卫生法》，对保健食品实行注册审批制度。2015年，我国修订《食品安全法》，明确保健食品的上市许可从“注册审批制”向“注册备案双轨制”转变，标志着保健食品市场准入制度改革进入新的阶段。随着工作的不断深入，我国逐步形成了安全性、保健功能、质量可控性评价为核心的注册制度体系，以及以原料目录和功能目录为基础，以备案法规文件为准则，以备案信息系统为平台的备案制度体系[17-19]。1996年至今，我国累计注册保健食品16 000余件；2015年新法实行注册备案双轨制以来，备案保健食品已达到11 000余件且不断增长。与使用动植物原料自行提取相比，在保证终产品的稳定性、质量均一及生产便利、成本等方面，保健食品使用提取物作为原料呈现出明显优势，保健食品使用提取物作为原料情况越来越普遍，同时也给保健食品技术审评工作带来了新的挑战。我国保健食品管理主要法规见表1。

1.1 概念和批准情况

提取物是传播草药在各国通用的共性表达方式，植物提取物及其制品（植物药或食品补充剂）有着广阔的市场前景。我国的植物提取物总体上属于产品的中间体，用途广泛，种类很多，目前进入工业提取的植物品种在300种以上，主要用于食品、药品、香料、化妆品、保健食品、烟草、动物饲料（药、补充剂）等[1]。在食品领域，我国目前还没有形成比较明确的提取物定义。一般认为，提取物是以植物或动物为原料，经过提取和（或）分离过程，定向获取和浓集植物中的某一种或多种成分，不改变植物原有成分结构特征的产品。在药品领域，《中华人民共和国药典》2020年版一部凡例项规定，植物油脂和提取物系指从植、动物中得到的挥发油、油脂、有效部位和有效成分[24]。

保健食品技术审评中，对于提取物的概念及其对应的评价要求，还在一定程度上存在争议。主流观点认为，对于水、稀乙醇等传统工艺提取的提取物，其安全性可视为与提取用原植物（动物）大致等同，无需对此类提取物附加安全性评估要求；对于经提取、精制、纯化等工序得到的化学成分或有效部位类提取物，由于其化学组成与原植物（动物）差异很大，应当被视为新原料，参照《新食品原料安全性审查管理办法》[25]加强安全性评价，这也是目前技术审评主要采纳的观点。也有观点认为，参考《中国药典》对于提取物的定义，按终产品性状不同，形成的植物油、浸膏、粉等，均为提取物；按提取成分不同，形成的苷、酸、多酚、多糖、萜类、黄酮、生物碱等较纯化的化学成分或有效部位，也被认为是提取物，这些提取物都应当被视为安全原料。

经统计，自1996年以来，我国共批准以提取物为原料的保健食品约2700件，约占批准功能类产品的20 %（不包括营养素补充剂类产品），使用频次前10的提取物类原料统计情况见表2。

表2 保健食品使用频次前10的提取物类原料统计情况

1.2 提取物的生产工艺

保健食品提取工艺是利用适当溶剂和方法，选择最佳工艺条件，将物料有效成分提取出来的过程，是影响产品质量安全的重要环节。从保健食品注册申报情况看，使用提取物的产品主要分为两大类：自行提取和外购提取物。从全流程监管角度看，自行提取的，产品全部生产过程都被纳入生产许可及后续监管，溯源性比较好；外购提取物的，产品整个生产过程被分为了提取物生产和产品成型工艺两个主要部分，而由于跨地域和跨生产领域等诸多原因，提取物的生产过程溯源难度较大，提取物生产企业的主体责任较难落实到位。

尽管由于提取目的、提取设备和生产条件等差异，每种提取物或者不同生产厂家的提取物生产工艺有所不同，但总体而言，提取物的生产一般都经过提取、分离、浓缩、干燥、灭菌等主要工艺过程（图1）。

图1 常见提取物主要工艺过程

1.3 提取物的质量控制

对于提取物这类复杂物质基础的原料，建立以检测指标和检测方法为主体的质量标准，同时对生产投入的物料和关键工艺过程进行固化，即“关键工艺+质量标准”的工艺过程和检验检测相结合的质控模式，才能较全面地控制质量[26]。

现行保健食品技术审评法规要求提取物的质量要求至少包含以下内容[15]：（1）提取物质量要求应选择与产品申报功能相关的特征成分指标作为标志性成分指标（难以定量的应当制定专属性定性鉴别指标）。（2）应参照《中国药典》等相关标准，结合原料提取物生产工艺等具体情况，制定能准确定量、充分反映提取物质量特征的指标，并详细说明指标选择及指标值确定的依据。（3）参照《中国药典》等相关标准，可制定多个特征成分指标的，应制订多个特征成分指标。（4）提取物质量要求应包括原料来源（对动植物品种有明确要求的，应明确其具体品种，必要时写明原植物拉丁学名）、制法（包括主要生产工序、关键工艺参数等）、提取率（得率）、感官要求、一般质量控制指标（如水分、灰分、粒度等）、污染物指标（铅、总砷、总汞、提取溶剂残留等）、农药残留量、标志性成分指标（难以定量测定的应当制定专属性定性鉴别指标）、微生物指标（包括菌落总数、大肠菌群、霉菌和酵母、金黄色葡萄球菌、沙门菌）等。内容有缺项难以制定或无需制定的，原因应合理。保健食品用提取物原料质量要求示例见表3。

表3 保健食品用提取物原料质量要求示例

1.4 提取物的生产许可

保健食品注册申请批准后，省级市场监管部门按照《保健食品生产许可审查细则》的要求，依据保健食品注册证书附件2《产品技术要求》规定的内容，对提取物生产企业的书面材料进行审核并符合要求后，组织对提取物生产企业的人员、设备、车间、流程、质检等生产现场开展核查。符合要求的，发放生产许可证（标明使用提取物的保健食品名称和注册号）。提取物生产许可现场核查主要内容见表4。

表4 提取物生产许可现场核查主要内容[27]

2 技术审评常见问题案例分析

自1996年至今，主管部门陆续发布了一系列文件，明确了保健食品原料的使用范围和使用依据，主要包括普通食品（包括作为普通食品管理的物品和食品添加剂等）、新食品原料、“按照传统既是食品又是中药材的物质”、“可用于保健食品的物品”等类别[28-29]。其中，“按照传统既是食品又是中药材的物质”和“可用于保健食品的物品”是生产保健食品用提取物的主要原料。同时，《保健食品注册审评审批工作细则（2016年版）》《保健食品注册申请服务指南（2016年版）》等文件对保健食品工艺研究资料提出了明确要求，包括剂型选择和规格确定、辅料及用量选择、主要工艺和关键工艺参数的研究、中试工艺验证和样品自检、无适用标准原料的制备工艺及工艺合理性、全部加工助剂、综述等，同时单设章节进一步明确了提取物类原料的申报资料规定。但是，在审评工作中，科学合理性、完整性、可行性甚至真实性等注册申报资料的问题不断出现，主要包括以下几方面。

2.1 申报资料前后矛盾、不符，真实性存疑

保健食品注册申报资料是一个整体，资料的前后一致性和相符性是注册申请和技术审评的基础。审评中发现，提取物的生产工艺与质控指标不匹配，申报资料前后矛盾、不符的问题，成为了许多注册申请不予注册的直接原因。例如：人参提取物生产工艺为75 %乙醇回流提取、减压浓缩、喷雾干燥制成，但原料质量标准和检测报告显示其人参皂苷含量高达40 %，两者不相符，申报资料不真实。出现这一问题的主要原因是，使用外购提取物的申请人，没有从原料生产商处获取真实的工艺和检测资料，而申请人也没有对原料资料进行技术审核。

2.2 生产提取物所用原料不符合要求

审评中发现，部分申请人使用不符合要求的原料甚至药渣来生产提取物，给产品质量安全带来隐患。例如：某产品使用的人参水提物初始原料为人参经醇提后的药渣，原料不符合要求，此类产品理应不能批准。分析此类问题的深层次原因是，“检验合格即为质控合格”的片面质控思维主导着质量控制研发行为，而以往的案例和教训提示了工艺过程的重要性，例如“银杏叶提取物事件”，即：检验检测常常滞后于违规生产行为，工艺过程也必须合格。

2.3 申报资料不完整，不能提供关键工艺参数

保健食品注册管理法规提出了以主要工序和关键工艺参数为核心的工艺固化要求，以及以原料来源和质控指标及其检测方法为主要内容的质量标准要求。但在实际审评工作中，申请人不能提供完整资料的情况十分常见，这也是造成许多注册申请不予批准的主要原因之一。例如：某申请人自行提取、灌装的口服液产品，不能提供提取物制法中关键技术参数（溶剂倍数、提取时间、提取次数）等。分析问题出现的原因，与2.1的情况类似，使用外购提取物的申请人，无法从原料生产商处获取真实的工艺和检测资料。

2.4 研发资料不能对产品工艺形成有效支撑

审评中发现，部分申请人开展的工艺研究与最终确定的关键工艺参数不一致，也未对此问题作出合理解释，研发资料不能对产品工艺形成有效支撑。例如：某产品提取工艺的关键工艺参数选择采用正交试验考察，方差分析结果表明提取次数影响极显著（P＜0.01），但申请人脱离工艺筛选结果，随意对提取次数进行调整，也未提出合理的解释；某产品功能论证报告表明人参多糖为功能相关主要成分并在质量标准设定了含量下限指标，而提交的生产工艺为人参85 %乙醇提取、浓缩、干燥，工艺设计与功能依据矛盾。主要原因是，新法规对研发科学合理性和溯源性提出了新的要求，而部分申请人“凑资料申报”的思维仍占据主导。

2.5 工艺不合理或工艺过程存在明显的质量安全风险

工艺研发阶段确定的工艺流程，会对将来产品商业化规模生产产生直接的影响。审评中发现，部分产品的工艺设计不合理或工艺过程存在质量安全风险。例如：某产品提取后采用乙酸乙酯萃取，萃取液经减压浓缩后直接喷雾干燥，工艺不合理；某产品以原植物粉末制剂，未进行灭菌而直接成型，工艺过程存在质量安全风险。产生问题的主要原因是，部分产品的工艺过程设计与实际生产的衔接存在严重脱节，申请人对产品工艺设计的整体把握程度严重不足。

3 总结与展望

与药品相比，保健食品生产工艺相对简单，主要是提取、灭菌、成型等工艺，一般不涉及高度纯化、结构改造、合成或半合成等导致原料化学结构或组成发生重大变化的工序。保健食品用提取物原料的工艺、标准等质量控制内容也相对简单，技术审评主要聚焦于科学合理性、完整性、可行性、真实性等问题，提示使用提取物的保健食品研发工作对这些问题重点关注。

3.1 谨慎使用外购提取物申报保健食品

保健食品注册申请人承担研发和注册申报的主体责任。从以往产品审评、申诉复审甚至行政复议案件处理情况看，申请人没有从原料生产商处获取真实的工艺和检测资料，而申请人也没有对原料资料进行技术审核，导致产品最终不予批准的情况较多，而申请人以原料供货商问题为由进行申诉，无法被采纳。从全流程管理看，对原料无法质控的产品，其较高的质量安全风险是难以避免的。这也提示保健食品研发企业应当谨慎选用外购提取物申报保健食品，尤其是无法确保资料真实性的原料。

3.2 申请人应当加强对提取物资料的技术审查

申报资料前后不一致，不能相互佐证，产生无法解释的相互矛盾问题，也是常见的不予注册情形。工艺与原料检验相互矛盾、功能论证报告与原料工艺不符等问题，反映出部分申请人对于注册申报资料的技术审查不够，对申报资料的整体把控不足，提示申请人应当加强对提取物原料的工艺、检验报告、质量标准及与产品申报资料相符性的技术审查。

3.3 保健食品研发应当提前谋划将来产品的规模化生产

按现行保健食品注册管理规定，保健食品注册申报资料是基于中试或以上规模试制样品的研发结果。如果在注册申报阶段不做提前谋划，注册申报的中试工艺与将来商业化规模生产工艺难以衔接，必然成为阻碍注册申请转化为上市产品的重要问题。但审评和调研工作中发现，保健食品研发与商业化规模生产脱节的情况比较普遍，因而出现了将提取物的得率设定为固定值、将固体制剂的填充剂或液体制剂的稀释剂设为固定量（存在提取工艺）、可设定工艺参数合理范围的却设定了固定值等问题，提示保健食品研发应当与后续规模化生产紧密衔接，做好必要的谋划。

保健食品的基本属性是食品，严守产品质量安全是审评工作的底线。2016年，《保健食品注册与备案管理办法》及配套文件发布后，对研发资料的科学合理性和溯源性提出了更加明确的要求。提取物在确保产品质量均一及标准化生产等方面的明显优势，给保健食品产业的集约化发展提供了便利，也给进一步推动扩大植物类原料的备案范围创造了条件。在解决好以往发现问题的基础上，进一步落实申请人研发主体责任，确保产品质量安全和具有保健功能，进一步减少审评审批，扩大备案范围，同时鼓励新功能、新原料、新工艺、新剂型等创新研发，强化和完善注册申报转化实际生产的制度保障，不断推动保健食品市场准入制度改革向纵深推进，必将成为未来的保健食品监管政策趋势。