川崎病：这些用药细节要知道

邹悦?陈月?张海英

川崎病（Kawasaki disease， KD）是一种临床常见的儿童疾病，体温异常升高是该病最典型的症状，通常在38.5℃以上，而退热药的治疗效果往往也难尽如人意：因此，相对其他类型的儿童发热，家长总是对此病分外担心。所以，对于那些担心孩子可能患上KD的家长来说，了解KD相关用药知识至关重要。本文就介绍一些与KD相关的用药细节。

一、KD的临床诊断

KD是一种好发于5岁以下儿童的急性自限性血管炎性疾病。若不治疗，症状平均持续12日左右。不过，KD也可引起心血管并发症，尤其是冠状动脉瘤（CAA），这也是我们治疗时需要考虑的重要因素。鉴于此，针对KD的临床诊断非常重要。

KD的诊断主要依靠临床表现并结合实验室检查，同时排除其他疾病。目前，KD可分为完全性KD和不完全性KD两种类型；急性KD定义为KD发热初期。

1.完全性KD

指不明原因的发热≥5日，且具有以下5项中至少4项主要临床特征：

（1）非渗出性双眼球结膜充血。

（2）口唇及口腔变化：口唇干红、皲裂，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血。

（3）四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮。

（4）皮疹：常见弥漫性斑丘疹、猩红热样或多形红斑样皮疹，还包括单独出现的卡疤红肿。

（5）非化脓性颈部淋巴结肿大（至少1個淋巴结直径＞1.5 cm），通常为单侧。

2.不完全性KD

若患儿出现不明原因的发热≥5日，但上述主要临床特征不足4项，则应按图1进行评估。

二、KD的治疗

KD的治疗主要包括静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、阿司匹林、糖皮质激素（GC）和非GC免疫调节剂，具体如下：

1.IVIG

据报道，KD患者首次应用IVIG治疗是在1983年。有研究表明，患者在发热后10日内开始使用IVIG，可将发生冠状动脉瘤的风险从约25%降至5%以下。尽管目前IVIG发挥有益作用的机制仍不明确，但是IVIG具有全身性抗炎作用，能够减轻发热，并减少急性期反应。

（1）剂量及给药途径：单次剂量为2 g/kg，通常在12～24小时内静脉输注给药，初始输注速率为0.01 mL/（kg·min）维持15～30分钟，然后增加至0.02 mL/（kg·min）。若耐受性良好，可调整至0.04 mL/（kg·min），最后调整至最大速度0.08 mL/（kg·min）。对于完全性KD、不完全性KD及复发性KD，除了在12～24小时内静脉输注给药外，还可配合口服阿司匹林。对于无反应型KD（IVIG抵抗型KD），建议尽早再次应用IVIG 2 g/kg，12～24小时内单次静脉输注。若患儿仍发热，可以在应用IVIG的基础上联合使用糖皮质激素。

（2）最佳给药时机：最佳时机为发病后5～10日，7日为最佳。发病后5日内使用，可能导致IVIG抵抗发生率增高—但是，若病情严重，如合并低血压、休克、血流动力学不稳定的心肌炎、麻痹性肠梗阻等，仍应及时使用。对于发病超过10日的患儿，排除其他原因引起的持续发热并伴有血红细胞沉降率（ESR）或C反应蛋白（CRP）升高，或炎症指标升高合并冠状动脉病变（CAL）者，仍需给予IVIG治疗。

（3）不良反应及应对措施：头痛是常见的不良反应，通常在输注过程中或输注后2～3天发生，轻者可予非甾体抗炎药止痛。IVIG治疗后出现的一过性无症状中性粒细胞减少，通常在输注后2～4天发生，2周内恢复，一般无需治疗，也有学者认为可通过糖皮质激素预防。

（4）IVIG的安全性：婴儿和限液患者需避免低浓度制剂，婴儿和心血管疾病患者应注意避免使用高钠含量的IVIG，含氨基酸的制剂在特定遗传代谢异常患者中需谨慎应用。

（5）注意事项：建议大剂量IVIG应用9个月后再接种麻疹-流行性腮腺炎-风疹以及水痘疫苗，避免干扰疫苗的免疫作用，但对于接触麻疹的高风险患儿可提早接种，在应用IVIG 9个月后需再补种1次。

2.阿司匹林

阿司匹林（aspirin，Asp）又称乙酰水杨酸，是一种非甾体抗炎药，可阻止花生四烯酸转化，并抑制组胺等炎性物质的释放，有镇痛、抗炎、解热的效果；同时，能抑制血小板和环氧化酶的结合位点，进而阻止血栓形成。口服Asp联合IVIG目前被确定为KD的一线治疗方案。

（1）适宜的剂型：普通片（50 mg）、肠溶片（25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g）、肠溶胶囊（75 mg、0.1 g）、泡腾片（0.1 g、0.5 g）和肠溶缓释片（50 mg）。

（2）剂型的选择：婴幼儿首选滴剂和糖浆剂，2～5岁学龄前儿童可使用溶液剂、糖浆剂、悬浮液、泡腾剂等。肠溶片、肠溶胶囊要求整片（粒）吞服，不适合低龄儿童服用。泡腾片可溶解为液体，方便精确量取剂量，也方便儿童服用。

（3）剂量及疗程：

①KD急性期：Asp 30～50mg/（kg·d），分2～3次口服，至热退48～72小时或发病14日后改为3～5mg/（kg·d），顿服维持。持续口服6～8周。

②未确诊KD和/或未使用IVIG之前的不典型KD：早期使用Asp 3～5 mg/（kg·d），顿服。持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常。

③KD休克综合征：发热期间，Asp 30～50 mg/（kg·d）；热退48小时后，减量至3～5 mg/（kg·d）。

（4）不良反应及预防：不良反应包括鼻出血、胃肠道出血、消化道溃疡、皮下出血、颅内出血、黑便、哮喘、肝肾功能衰竭、皮疹、食欲不振、恶心、呕吐、瑞氏综合征、耳鸣、听力下降、中毒性表皮坏死松解/皮肤黏膜-眼综合征等。虽然这些不良反应的发生率较低，但若在KD治疗期间发生，则需要减少Asp剂量或停用Asp。有报道显示，Asp治疗后出现的肝功能损害与Asp使用剂量密切相关。建议在口服Asp期间，加用胃黏膜保护剂，定期复查，力争将不良反应降至最低，以改善KD患儿的预后。

（5）注意事项：对Asp过敏、活动性出血、肝肾功能衰竭、消化道溃疡及频繁复发、血友病、其他凝血功能障碍性疾病等应禁用。

3.糖皮质激素（GC）

（1）适应证：IVIG无反应KD补救治疗；炎性指标持续升高的合并冠状动脉瘤或外周血管瘤患儿；KD休克综合征；KD合并巨噬细胞活化综合征（MAS）；IVIG无反应高危患儿。

（2）剂量及疗程：

①对IVIG无反应型KD或炎性指标持续升高的合并CAA或外周血管瘤患儿的一线治疗：泼尼松2 mg/（kg·d）或等效剂量（最大剂量60 mg/d），治疗15日内逐渐减量。

②KD休克综合征的一线治疗：甲泼尼龙10～30 mg∕（kg·d），使用1～3日，每次静脉输注时间为2～3小时。

③KD合并MAS的一线治疗：甲泼尼龙10～30 mg∕（kg·d），连续应用3日，每次静脉输注时间为2～3小时。序贯泼尼松口服1～2 mg∕（kg·d），直至MAS完全控制緩解后逐渐减量停药。

（3）不良反应及预防：在应用糖皮质激素治疗期间，补充维生素D 600～800 U/d和钙剂1000～1200 mg/d，可防治糖皮质激素引起的骨质疏松。在大剂量甲泼尼龙冲击治疗前应充分排除各种感染，特别是结核、真菌、水痘等。密切观察且做好血压、血糖等指标监测，及时发现有无上述并发症，积极处理。

4.非GC免疫调节剂

如环孢素A（CsA）和英夫利西单抗。

（1）环孢素A（CsA）。

①作用机制：钙-活化T细胞的核因子通路的上调与KD发病以及IVIG无应答及CAL的发生有关，CsA可通过靶向抑制此信号通路，以治疗难治性KD以及CAL。

②用法用量：3～5 mg/（kg·d），最大剂量150 mg/d，分2次口服。一般从小剂量开始，逐渐加量，根据炎症控制情况和受累血管（包括冠状动脉和体动脉）恢复情况决定CsA疗程，最长可达3～6个月。

③不良反应：包括高钾血症、高血压、多毛、震颤、易感染、肾功能不全等，用药前还需排除感染，用药期间需监测肾功能。

（2）英夫利西单抗。

①作用机制：人肿瘤坏死因子（TNF-α）升高是KD的特征，而英夫利昔单抗是人肿瘤坏死因子拮抗剂，在儿童甚至婴幼儿中应用耐受性较好，在KD患儿治疗中作为IVIG无应答的挽救治疗或重症KD患儿IVIG联合用药时，可起到较好的退热抗炎作用。

②用法用量：5 mg/kg，2小时缓慢静脉滴注，通常为单次用药，用前需排除结核、乙肝、EB病毒以及其他全身活动性感染。

③不良反应：常见皮疹，用药过程中需注意观察。同时，存在MAS、肝功能异常或骨髓抑制的患儿慎用。

三、用药安全注意事项

在处理孩子发热引发的KD时，除了了解与疾病相关的细节外，家长还应该注意用药的安全性。家长需要准确掌握孩子所需药物的正确剂量和使用频率。使用液体制剂时，要使用医生建议的测量工具，如滴剂或量杯，以确保正确的剂量。不要根据自己的判断随意增加或减少药物剂量。如果孩子正在使用其他药物，请告知医生，有些药物可能与KD的治疗药物产生相互作用，影响药物的疗效或增加不良反应的风险。医生可以评估药物之间的相互作用，并据此做出适当的调整。家长需要密切关注孩子用药后是否出现任何不良反应或过敏反应的迹象。这些反应可能包括皮疹、呼吸急促、肿胀或其他异常症状等。如果出现这些反应，请立即就医。

另外，家长们还应注意把药品放到远离儿童的地方，避免发生误服事件—一旦发现孩子误服药物，首先要弄清楚孩子误服的是什么药物，服了多长时间，有什么不适：如果服药在4～6小时之内，家长可以采用催吐，尽量让孩子将未吸收的药物吐出来；如果孩子服用的药量过大、时间过长，甚至已经出现中毒症状，必须立即送到医院抢救，务必将误服的药物或药瓶带上，让医生了解情况，及时采取解毒措施。

邹悦，北京大学人民医院药学部主管药师，执业药师；通过北京市药师规培。曾参与《常见慢性病安全用药手册—人民药师说药》编写，工作期间在《临床药物治疗杂志》《药物与人》《当代医药论丛》发表多篇文章。擅长各类呼吸装置的正确使用方式、特殊人群用药注意事项、服药禁忌、常见不良反应、药品储藏以及慢性病生活方式的讲解与指导。