匹伐他汀联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效

张玉峰,曾祥洪,胡群

2型糖尿病(T2DM)为临床十分常见的一种代谢性疾病,胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺陷均是引起该疾病的重要因素,而非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发生、进展过程中,胰岛素抵抗发挥重要作用,致使T2DM、NAFLD合并出现[1-2]。T2DM合并NAFLD患者病情严重,血糖控制难度升高,同时又会加快肝硬化的进展速度,形成恶性循环[3]。因此,需重视对T2DM合并NAFLD患者的治疗。现阶段,临床多选择利拉鲁肽对T2DM合并NAFLD进行治疗,具有降糖、减重与抑制食欲等功效,但对内脏脂肪水平的影响有限[4]。匹伐他汀属临床常见的一种他汀类药品,可抑制肝脏脂肪变性,抑制肝纤维化与细胞炎性反应[5]。为进一步提高对内脏脂肪的影响,近年来尝试采取匹伐他汀联合利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD患者,取得较好的效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用便利抽样的方法选取2022年8—12月新钢中心医院收治的T2DM合并NAFLD患者200例,根据随机数字表法分为观察组和对照组各100例。观察组男52例,女48例;年龄30～70(47.99±3.17)岁;体质指数(BMI)18～33(25.22±2.57)kg/m2;NAFLD病程3～19(12.41±2.52)个月。对照组男56例,女44例;年龄31～70(47.93±3.11)岁;BMI 18～32(25.13±2.60)kg/m2;NAFLD病程2～19(12.32±2.55)个月。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》[6]中相关疾病诊断标准;(2)入组前90 d未服用会对本研究结果造成影响的药物;(3)认知、意识正常;(4)患者或家属知晓研究内容,并配合对知情同意书进行签署。排除标准：(1)过敏体质;(2)并发糖尿病严重、急性并发症;(3)自身免疫性肝病或慢性病毒性肝炎;(4)伴精神障碍或家族性精神病史;(5)合并严重脏器功能障碍;(6)妊娠期或哺乳期女性;(7)合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 2组患者均行降糖、降压、饮食控制与运动疗法等常规治疗。在此基础上,对照组给予利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司生产)0.6 mg早餐前皮下注射,每天1次,4周后,调整用药量至1.2 mg,每天1次,如4周后患者空腹血糖>7 mmol/L,或空腹2 h血糖>10 mmol/L,用药量调整至1.8 mg,每天1次。观察组在对照组治疗的基础上给予匹伐他汀钙片(江苏万邦生化医药集团有限责任公司生产)2 mg睡前口服,每天1次。2组均连续用药3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)血糖指标：包括空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白,采用血糖分析仪(日本爱科来株式会社,GA-1172型)测定空腹血糖、餐后2 h血糖水平,通过全自动糖化血红蛋白分析仪(日本东曹株式会社,HLC-723型)测定糖化血红蛋白;(2)血脂及肝功能指标：收集患者空腹静脉血5 ml,3 000 r/min离心10 min,取上清液,以全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司,AU5821型)测定血脂指标[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、肝功能指标[谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)];(3)内脏脂肪含量及脂肪细胞因子：通过腹腔CT对患者腹腔进行扫描,计算内脏脂肪含量,同时采用酶联免疫吸附试验测定趋化素、内脏脂肪素及网膜素水平;(4)不良反应：比较2组用药期间低血糖、皮肤瘙痒、恶心呕吐、一过性皮疹、腹痛、腹泻等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 血糖指标比较 治疗前,2组血糖指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后血糖指标比较

2.2 血脂及肝功能比较 治疗前,2组血脂及肝功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组TC、TG、LDL-C、GGT、ALT及AST水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血脂及肝功能比较

2.3 内脏脂肪含量及脂肪细胞因子比较 治疗前,2组内脏脂肪含量及脂肪细胞因子比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组内脏脂肪含量、趋化素、内脏脂肪素水平均低于治疗前,而网膜素水平则高于治疗前,且观察组变化幅度大于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后内脏脂肪含量及脂肪细胞因子比较

2.4 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(9.00% vs. 12.00%,χ2=0.479,P=0.489),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来,T2DM合并NAFLD发生率逐年升高,成为影响人们身体健康的常见疾病[7]。T2DM合并NAFLD患者具有病程迁延的特征,治疗难度较大,既往研究发现,对于T2DM合并NAFLD患者,通过有效控制血糖,改善血脂,降低肝细胞组织的受损程度,可有效改善预后[8]。但利拉鲁肽单一治疗的效果有限,研究联合治疗方案是课题研究中的重要项目。

本研究结果显示,治疗后观察组空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平均低于对照组,提示匹伐他汀联合利拉鲁肽方案可提高控糖效果。利拉鲁肽属于新型的降糖类药品,能对胰高血糖素样肽-1产生特异性激动作用,通过可与胰高血糖素样肽-1产生相互作用,有助于环磷酸腺苷大量生成,并对胰岛素分泌产生刺激作用,下调胰高血糖素表达,促进糖脂代谢功能进一步改善[9]。匹伐他汀属于人工合成类型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类药品,能使脂肪氯离子通道蛋白-3(ClC-3)表达下调,促进胰岛素抵抗有效改善,提高患者对于胰岛素的敏感性[10]。匹伐他汀联合利拉鲁肽可发挥协同作用,增强利拉鲁肽的降糖能力,提高匹伐他汀的胰岛素抵抗改善效果,提高控糖效果,进一步缓解患者病情。

本研究结果显示,治疗后观察组GGT、ALT、AST及TC、TG、LDL-C水平低于对照组,提示匹伐他汀联合利拉鲁肽可有效改善T2DM合并NAFLD患者的肝功能与血脂水平。利拉鲁肽可对高血糖所致肾小球系膜细胞组织中的炎性因子产生抑制作用,降低炎性因子、超敏反应对内皮细胞组织的受损程度,促进代谢水平有效改善,通过有效抑制肝酶水平,调节血脂,降低肝脂肪沉积,延缓肝纤维化进程[11]。匹伐他汀的环丙基结构独特,具备异丙基侧链,降脂能力较强,经去甲基甲羟戊酸部分的侧链取代基,对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶产生抑制作用,具有肝细胞选择性特征,吸收性良好,不易受代谢影响,经口服用药后,药物浓度会在1～2 h内达到峰值,生物利用度高达51%～60%,可有效调节血脂,抑制动脉粥样硬化,促进内皮功能改善及内皮血管生成[12]。匹伐他汀联合利拉鲁肽通过对患者糖脂代谢功能紊乱症状进行改善,并对氧化应激反应进行抑制,降低胰岛素抵抗指数,降低肝脏脂肪的沉积,有助于改善肝功能。不仅如此,匹伐他汀与利拉鲁肽联合治疗,通过降低游离胆固醇,并对低密度脂蛋白受体表达产生反馈性上调作用,促进低密度脂蛋白加速清除,有效改善血脂水平[13]。

研究表明,高血脂、T2DM及肥胖伴随的胰岛素抵抗所致肝细胞组织中脂质大量沉积,使脂质出现过氧化应激反应,导致炎性因子表达上调,肝细胞线粒体的功能出现障碍,肝星状细胞组织诱导的肝纤维化、脂肪性肝炎加速进展[14]。肥胖易使患者内脏脂肪的含量异常升高,致使胰岛素抵抗加重,T2DM合并NAFLD发生风险随之升高。本研究结果显示,治疗后观察组内脏脂肪含量、趋化素、内脏脂肪素水平均低于对照组,而网膜素水平则高于对照组,提示匹伐他汀联合利拉鲁肽方案可促进内脏脂肪指标改善。利拉鲁肽能增强胰岛素的敏感性,对胰岛素抵抗产生抑制作用,防止肝细胞脂质大量沉积,降低脂肪含量,改善内脏脂肪指标。匹伐他汀可有效抑制脂肪ClC-3氯通道蛋白表达,对胰岛素抵抗具有改善作用,通过降低脂肪细胞数量与体积,增强机体对胰岛素的敏感性,有助于抑制胰岛素抵抗[15]。两种药物联合用药可发挥协同作用,增强血糖调整效果及肥胖控制效果,进一步减少内脏脂肪含量,并对脂肪细胞因子的分泌产生调节功效,有助于改善内脏脂肪指标。本研究结果还显示,2组不良反应总发生率比较无显著差异,表明T2DM合并NAFLD治疗中采取匹伐他汀联合利拉鲁肽方案的安全有保障,不会增加不良反应的发生风险。匹伐他汀经口服用药后,通过粪便排泄,仅少量从肝肾中排出,安全性高,不会加重肝肾负担,配合利拉鲁肽用药,可保证患者治疗安全性。

综上所述,匹伐他汀联合利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD可取得显著效果,不仅能提高控糖效果,改善患者血脂及肝功能水平,且能促进其内脏脂肪指标改善,同时安全有保障。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。