膝骨关节炎治疗研究进展*

罗 佳 ,宁志丰

(1.咸宁职业技术学院,湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院医学部基础医学院)

膝骨关节炎(KOA)是一种多因素导致,继发骨质增生的慢性骨关节疾病[1-2]。在世界范围内流行,据估计,我国有3080万成人,全球有3亿人患KOA[3-4]。它是老年人失能的主要原因,导致疼痛、功能丧失和生活质量下降[5]。本文主要介绍KOA中西医治疗方式与药物的最新进展,为KOA的治疗提供思路。

1 西医治疗方式

1.1 常规损伤修复方式

根据国际骨关节炎研究学会(OARSI)、ACR和美国骨科医师学会(AAOS)列出的常规修复方式,其中运动(水上和陆地)、使用手杖、口服/局部使用非甾体类抗炎药和关节内给予糖皮质激素都是强烈推荐的[6-8]。

1.2 介入治疗

研究表明,关节内注射(IA)比口服非甾体抗炎药和其他全身药物治疗更有效[9]。

(1)关节内皮质类固醇注射。皮质激素直接作用于核受体,在多个水平上破坏炎症级联反应,引起免疫抑制和抗炎作用。它们是缓解疼痛机制的一部分,减少白细胞介素-1、前列腺素、白三烯、MMP9和MMP-11的作用和产生,这些物质被认为可以增加KOA的关节活动度[4]。这些临床抗炎作用包括减少炎症关节的红斑、发热、肿胀和压痛,并随着透明质酸(HA)浓度的升高而增加相对粘度[10]。特别是在KOA红斑期间有炎症和关节积液时,皮质类固醇注射可作为缓解KOA患者中度至重度疼痛关键治疗的辅助疗法。

(2)关节内透明质酸注射。透明质酸(HA)是滑膜液的粘弹性粘多糖成分,由收获的鸡冠或通过体外细菌发酵生产[11]。HA是一种高分子量的糖胺聚糖,由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸[12]双糖单元的重复序列组成。通过关节内注射HA的粘性补充旨在恢复非关节炎关节中存在的有益环境。

(3)关节内富血小板血浆注射。关节内富血小板血浆(PRP)注射已成为治疗KOA的良好方法。一些随机对照试验表明PRP是一种安全有效的治疗方法。目前,IA PRP不是KOA的标准治疗方法,但其疗效与HA相似,并且在年轻、活跃的低级别KOA患者中似乎比HA更有效[13]。

1.3 手术干预

KOA患者的手术目标是减轻疼痛、减少残疾、提高生活质量,应根据患者的功能状况、疾病的严重程度和潜在疾病的性质进行个体化治疗。

全膝关节置换术(TKR)手术包括切除胫骨和股骨的受损末端,并使用假体将其覆盖[14]。这两种假肢都由耐用的塑料制成,彼此平滑移动。部分恢复需要6周,完全恢复需要1年。TKR的一项随机对照试验表明[15],TKR后非手术治疗在缓解中度至重度膝关节KOA患者疼痛和改善1年后功能和生活质量方面优于单独非手术治疗 。然而,接受TKR的患者有更严重的副作用。因此,部分膝关节置换术被广泛的研究和开发。对于疾病局限于膝关节单一区域的患者,特别是孤立的胫股间室(内侧或外侧),单室膝关节置换术是TKR的替代方法。由于部分膝关节置换术使用较小的切口,患者通常可以比接受全膝关节置换术的患者更早出院,并且可以更快地恢复正常活动[16]。

1.4 骨髓间充质干细胞(MSCs)作为KOA治疗的新药物

间充质干细胞是具有自我更新能力的多能细胞。虽然MSCs主要来源于骨髓(BM)和脂肪组织(AT),但也可以从这些干细胞及所有出生后组织中获得,包括骨骼肌、骨膜和滑膜[17]。国际细胞疗法学会(ISCT)提出了人MSCs的最低定义标准:①在标准培养条件下,细胞必须使用组织培养瓶附着在塑料上;②95%以上的细胞群必须表达CD105、CD73和CD90,但缺乏表达(2%阳性)CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19和MHCⅡ类分子,这些分子在白细胞、内皮细胞和血小板上表达;③细胞必须能够在标准的体外分化条件下分化为脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞[18]。因此,间充质干细胞是异质细胞群,具有不同的生长潜能、不同的形态和功能特征,且具有成软骨潜能和有效的免疫抑制特性,是KOA治疗的有力工具。

1.4.1 MSCs成软骨潜能

转化生长因子β (TGF-β)超家族成员在肢体发育过程中和关节软骨细胞合成细胞外基质(ECM)中发挥重要作用[18]。因此,TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3(浓度为10ng/mL)通常用于MSCs向软骨细胞的分化[19]。几种生长因子的加入,如:胰岛素样生长因子1 (IGF-1,100ng/mL)、骨形态发生蛋白6 (BMP-6,500ng/mL)、成纤维细胞生长因子2 (FGF-2,5ng/mL)、表皮生长因子(EGF,10ng/mL)和血小板衍生生长因子(PDGF,10ng/mL)以及添加非蛋白化合物,如地塞米松和抗坏血酸,都可增强MSCs的软骨分化。此外,氧张力是间充质干细胞成软骨分化的重要调节因子。低氧条件促进间充质干细胞的增殖,软骨特异性基因(COL2A1和SOX9)的表达增强,软骨形成过程中蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的合成增加MSCs分化[20]。缺氧可防止骨髓间充质干细胞衍生的软骨细胞过度营养成熟,从而实现最佳基于MSCs的关节软骨组织工程。通过检测这些不断增生的软骨特异性蛋白(软骨分化蛋白COL10A1和基质金属蛋白酶MMP-13)[21],证实了MSCs能够成功地分化为软骨组织。

1.4.2 MSC能调节关节腔内炎症水平

MSCs也被证明具有广泛的免疫调节能力,能够抑制在KOA发生和进展中起重要致病作用的免疫细胞(图1)。近分泌(细胞与细胞接触)和旁分泌方式(通过可溶性因子的产生),MSCs抑制炎性M1巨噬细胞的活化,促进其向抗炎、M2表型转化;减弱NK细胞的增殖和细胞毒性,防止自身反应性B细胞的活化和反应性抗体的产生,抑制炎症性CD4+T的活化Th1细胞和促进调节细胞(Tregs),使关节炎症衰减[22]。TNF-α刺激基因/蛋白6 (TSG-6)、前列腺素E2 (PGE2)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)能够诱导MSCs促炎性M1巨噬细胞转化为抑制炎性M2细胞,从而减轻关节炎症并促进软骨再生[23]。此外,MSCs衍生的PGE2与EP2能够结合巨噬细胞上的EP4受体并促进免疫抑制性IL-10的产生[24]。MSCs衍生的PGE2也参与了效应CD4+T细胞的细胞因子谱的调节,抑制NK细胞中IFN-γ的产生,激活CD4+T细胞,导致Th1细胞驱动的炎症衰减。MSCs抑制免疫细胞的迁移、激活和炎症因子的产生,减轻KOA的炎症。

图1 骨关节炎中基于MSCs的免疫反应抑制

2 中医在KOA治疗中的作用

最近多项研究表明中药和针灸等中医疗法在KOA治疗中有出色的表现。

川芎嗪是一种具有改善微循环作用的活性生物碱,可能通过上调大鼠软骨和软骨下骨中 miR-20b-5p和抑制血管内皮生长因子的mRNA及蛋白表达,减轻KOA症状[24]。此外,黄芪多糖可通过抑制Toll样受体4/核因子κB p65通路的激活,改善KOA的胞外基质降解、炎症反应和氧化应激水平,改善关节损伤[25]。独一味胶囊可以改善大鼠膝骨关节炎症状,其机制可能与下调 MMP-3、MMP-13蛋白表达有关[26]。另外,苗药验方薰蒸疗法及离子导入疗法,可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路减轻骨性关节炎软骨细胞的损伤[27-28]。

针灸是中医中一种非药物治疗方法,可对KOA起到镇痛和功能恢复作用,其治疗作用可能来自于调节炎症因子[29]。然而,有证据表明针灸治疗KOA存在不确定性,特别是电针与手针之间存在显著差异[29]。此外,确诊或高度怀疑软组织粘连的KOA患者可采用针刀治疗。针刀可在髌上滑囊、髌下脂肪垫、内西炎穴、外西炎穴、胫骨副韧带、髂胫束、踝足囊等部位进行,通过切断、分离、挤压、调节、释放肌腱韧带等软组织,达到膝关节的生物力学平衡,适用于膝关节疼痛、晨僵、肌肉粘连、功能受限、挛缩屈曲畸形明显的KOA患者,可缓解膝关节疼痛,改善关节功能,安全性好[30]。

艾灸是一种传统的中医疗法,通过在穴位上燃烧艾草来促进血液循环,艾灸疗法通过减少软骨损伤和巨噬细胞的浸润,从而改善膝关节的血液循环。它还能抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、肥大细胞环加氧酶等炎症介质的表达,从而促进关节软骨细胞的修复[31]。

3 小 结

KOA是一种以临床症状和关节组织畸变为特征的退行性慢性关节疾病,主要损害关节软骨,引起关节周围疼痛、肿胀和僵硬,是导致残疾和疼痛的主要原因。随着人口老龄化和肥胖的增加,KOA的患病率预计将逐渐增加。在KOA的早期阶段进行干预防止其进展,将是一种比在疾病晚期和终末期集中于药物治疗和关节置换手术更有效的策略。因此,靶向治疗在疾病早期可以发生显著变化的关键信号通路和关键分子,控制分子通路之间的串扰以及滑膜关节不同腔室之间的相互作用,是未来研究的关键。

MSCs是骨性关节炎治疗中研究最多的细胞治疗产品,因为它们能够分化成软骨细胞并具有免疫调节特性,促进软骨的恢复。目前,中医在治疗KOA中药治疗和针灸、艾灸和针刀等非中药治疗方式对KOA的治疗也发挥着重要作用。尽管有许多可用的治疗方法,但我们仍然对KOA发病机制的复杂性以及对发病分子信号通路和具体机制的了解有限,使得KOA的药物靶向治疗非常困难。在这一点上,未来仍需全面了解各因素在KOA不同阶段引发的关节软骨及滑膜信号通路及关键因子的表达变化,了解各种早期KOA疾病中每种病理信号和关键因素的功能和调控的全貌,这样可以帮助我们制定更具体的解决方案来阻止或逆转KOA疾病。