地舒单抗的肌肉骨骼相关毒性：基于FAERS对地舒单抗不良反应信号的挖掘与分析

胥甜甜，万青，焦守峰，毕群群

南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006

地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，其作用是通过与核因子κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）结合，抑制破骨细胞的形成、功能和活化，从而减少骨吸收，增加骨皮质和骨小梁的骨量和强度，是全球首个获批上市的抗RANKL 的药物，具有高特异性和亲和力［1］。2010 年5 月，地舒单抗获得欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)批准上市，随后在同年6 月进入美国市场，直至2019 年5 月才正式进入中国市场。地舒单抗有两种规格，其中Prolia（60 mg）适用于绝经后妇女的骨质疏松症高风险骨折预防，有效降低椎体、非椎体和髋部骨折的发生率［2］。XGEVA（120 mg）被批准用于治疗实体肿瘤骨转移、多发性骨髓瘤和骨巨细胞瘤［3］，多部国内外权威指南和专著推荐该药物用于治疗骨质疏松症、骨巨细胞瘤和实体肿瘤骨转移等疾病。

地舒单抗的说明书指出，常见的不良反应包括皮疹、湿疹、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛和坐骨神经痛。地舒单抗在我国市场上的时间较短，上市后关于其安全性的评估相对较少，医护人员对其安全性的了解也较为有限。本研究采用报告比值比法（ROR）和比例报告比值法（PRR），对美国食品药品监督管理局不良反应事件报告系统数据库收录的地舒单抗的不良反应信号进行挖掘［4-5］。同时，结合国内外药品说明书，对真实世界中地舒单抗的ADR 进行信号挖掘及分析，以补充药品说明书中的不良反应信息，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

我们使用了由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）创建的不良事件报告系统（FAERS）数据库作为本研究的数据来源。FDA每个季度都会公开发布FARES 数据库，目前FARES数据库中可查询的数据已更新至2021 年第四季度。医生、病人、药剂师、律师和药厂等向FDA 汇报药品的不良反应，这构成了一个重要的报告机制。

本研究通过挖掘FAERS 数据库自2010 年6 月地舒单抗在美国上市后至2021 年12 月的数据，将所得资料导入 MYSQL 数据库中，根据 Deleted 文件夹中的 case id 删除错误报告、个人信息记录（DEMO）表去除重复数据后，采用通用名“denosumab”，商品名“Prolia”和“Xgeva”对应MYSQL 中的drugname进行模糊匹配，在数据库定位并筛选身份为“PS（primary suspect）”的信息，排除非首要怀疑药物。

1.2 数据挖掘方法

目前，广泛使用的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）信号检测方法之一是比例失调法。本研究采用ROR 和PRR 来识别药物与目标ADR 之间的关联，该方法具有高度灵敏性、简便计算和一致性好等优势［6］。本研究采用最新更新的MedDRA 23.0 软件，将ADR 信号结果映射到相应的术语中，筛选出报告数≥3 的首选术语（preferred terms，PT），并按照经典的四格表计算相应的PT 值（表1），这样做可以保证信号结果的标准化和统一性。本研究采用2 种风险信号分析方法的计算公式和判断标准见表2。当目标药物和不良反应之间的计算结果超过给定的阈值，就会产生失衡，这意味着会生成一个信号，信号的强度与地舒单抗和目标ADR 之间的统计学关联程度成正比［7］。在本研究中，当2项指标中至少有1 项符合标准时，提取ADR。所有统计分析均使用Microsoft Excel 2019 完成。

表1 计算用四格表

表2 2种风险信号分析方法的计算公式及判断标准

2 结果

2.1 各系统器官分类的ADR 信号数

ADR 上报基本情况定时间段“2004/01/01”至“2021/12/31”，从FAERS 共检索到14 464 087 份ADR报告，其中地舒单抗为首要怀疑药物的ADR 报告共133 922 份，使用国际医学科学组织理事会发布的《国际医学用词词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）中药物不良反应术语集首选系统器官分类（system organ class,SOC）对最终筛选得到的602 种信号的ADR 进行分类，结果显示，地舒单抗有信号的ADR 涉及22 个SOC，图1 为地舒单抗上市后不良反应上报时间分布图，可以看出，在2017年达到上报的ADR 最多；图2 各SOC 的信号分布情况，ADR 报告的重点集中在肌肉骨骼及结缔组织疾病、胃肠系统问题、各种检查、各种伤害、中毒和手术并发症等方面，这些都可以从报告中看出来。

图1 地舒单抗上市后不良反应上报时间分布图

图2 SOC项下地舒单抗不良反应信号分布情况

2.2 地舒单抗不良反应事件基本信息

筛选出SOC 分类为“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”的不良反应报告共29 482 份。主要汇总数据来自医护人员，其中包括医生、药师以及其他医疗从业者，占比达到58.56%。图3 展示了上报数据的职业构成。性别构成上，女性(81.05%)多于男性（10.99%），年龄集中在≥75 岁(24.75%)、65～74岁（22.55%）；地舒单抗严重ADR 报告占比较高（4 431 例，15.02%），其中以住院或住院时间延长报告数最多（2 956 份，10.03%）。适应证主要分布在骨质疏松（52.08%）、肿瘤（11.17%）等。SOC 分类为“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”的ADE 报告的人口学特征及严重不良事件构成情况见表3。

表3 地舒单抗相关不良事件报告基本信息（n=29 482）

2.3 地舒单抗不良反应信号检测结果

将检索到SOC 分类为“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”的29 482 例不良反应报告，通过使用ROR和PRR 进行计算，在合并同名且删除非ADR 的PT后，根据阈值进行筛选，共检测115 个不良反应信号，按照发生频次（a 值）和信号强度（ROR 的95%CI下限）的不同进行排序，从中选出排名前20 的PT，即为表4 中的不良反应发生频次和表5 中信号强度最高的病症。

表4 地舒单抗相关不良事件按发生频次排序

2.4 ADR 信号累及系统器官

筛选最常见的肌肉骨骼疾病的不良反应报告共29 482 例，对其中主要的疼痛（包括关节痛、背痛、骨痛、颌骨疼痛等）、骨折（包括病理性骨折、骨质疏松性骨折、脊柱骨折等）、骨坏死（包括颌骨骨坏死、外耳道骨坏死等）、关节炎包括骨关节炎、类风湿性关节炎等）等4 种ADR 进行合并，得到肌肉骨骼相关的疼痛（8 527 例），骨折（4 456 例），骨坏死（3 178 例），关节炎（743 例），对ADE 发生时间进行计算，发生时间多集中在0～30 d（图4）。

图4 地舒单抗不良事件发生时间

3 讨论

3.1 不良事件报告特点分析

本研究所得到的地舒单抗不良事件共133 922例，ADE 报告主要涵盖了肌肉骨骼及结缔组织疾病、胃肠系统疾病、各种检查结果异常、各种损伤及手术并发症、中毒反应等。筛选出SOC 分类为“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”的不良反应报告共29 482 份，适应证为骨质疏松占52.08%。女性发生例数明显比男性多，男女比例为1∶8。基于国外的流调数据，在50 岁及以上人群中，大约71%的骨质疏松性骨折发生在女性身上［8］。据此推测可能是女性患者更多，使用地舒单抗相应也更多，发生的不良事件数量也随之增多。地舒单抗不良事件报告数成年/老年为1∶2.77，骨质疏松发病以老年人为主，故推测可能老年人患病人数更多，使用地舒单抗会更多，报告不良事件人数更多。FAERS 数据库只记录了药物不良事件的报告，而没有提供关于药物使用者数量的具体信息。根据研究结果，对ADE 发生时间进行计算，发生时间多集中在0～30 d，提示在最初使用的1 个月内是观察地舒单抗不良反应的最佳时间。

3.2 不良反应信号分析

研究发现了602 个与地舒单抗不良反应相关的信号，其中一些信号的频次较高，集中在肌肉骨骼及结缔组织病、胃肠系统疾病、各类检查、各类损伤、中毒及操作并发症等方面。其中，包括了115 种不良反应信号，这些反应信号与肌肉、骨骼以及结缔组织疾病有关。排名前10 位的信号分别为颌骨骨坏死、关节痛、肢体疼痛、背痛、肌痛、骨痛、颌骨疼痛、肌痉挛、骨骼肌肉疼痛、颌骨疾病，与说明书基本一致，其中颌骨疼痛和肌痉挛在说明书未说明，这也证实了本研究的可靠性。信号强度较强的不良反应排名前10 位为颌骨外生性骨疣、骨再吸收减少、颌骨骨坏死、外耳道骨坏死、颌部瘘管、动脉瘤样骨囊肿、颌骨疾病、下颌肿块、咀嚼疼痛等，提示地舒单抗可能存在未被充分认知的安全性问题，临床应该更加关注这些问题。特别是颌骨外生性骨疣、骨再吸收减少、颌部瘘管、动脉瘤样骨囊肿这些信号，需要进一步研究其安全性，以保障患者的健康。

3.2.1 主要不良反应 颌骨坏死的发生频次为第一，信号强度位列第四位，是地舒单抗的严重不良反应之一。近年来，因为治疗全身其他疾病需要使用双膦酸盐类药物或其他靶向药物，导致药物性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）的患者人数不断增加，这是一种严重的颌骨坏死并发症［9-10］。MRONJ 是一种在临床上表现为颌骨骨面裸露、流脓、面部肿胀等症状的疾病，一旦发生将会对患者的生活质量造成严重影响，然而目前还没有有效的治疗方法［11］。目前尚未明确MRONJ 的发病机制，但相关学者提出了多种可能与其相关的学说，包括骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染、免疫抑制等。然而，无论使用哪种假说进行预防和治疗，都未能达到理想的效果，因此目前还没有被公认的机制［12］。因此，在临床使用地舒单抗过程中，为避免该不良反应的发生，更重要的是重视MRONJ 的预防。建议在开始地舒单抗治疗之前，完善详细的口腔检查，所有涉及颌骨的侵袭性治疗，均建议在药物治疗开始之前完成，如果需要进行牙科手术，应当避免在接近地舒单抗服药时间内进行，并且需要由专科医师进行评估。患者在使用地舒单抗后，必须养成良好的口腔卫生习惯，并定期接受口腔随访［13］。

3.2.2 新的不良反应 药物与不良反应之间的关联性程度越高，就越能通过比例失衡法计算出信号强度的增加［14］。颌骨外生性骨疣在说明书中未收录，信号强度却最强。分别以“地舒单抗”和“颌骨外生性骨疣”中、英文为关键词，我们在中国知识资源总库（CNKI）、万方数据资源系统和PubMed 等数据库进行检索，但最终未得到相关结果。一家墨西哥医院对2011 年1 月至2013 年12 月接受双膦酸盐治疗的肿瘤患者进行颌骨坏死患病率和口腔特征进行了分析，结果显示9.3%的患者存在外生骨疣［15］。临床上广泛使用双膦酸盐药物治疗骨质疏松症，其作用机制是通过促进破骨细胞的死亡来实现。而地舒单抗则是一种能够抑制RANKL 的药物，因为RANKL 与其在破骨细胞前体上的受体核因子κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）结合是破骨细胞增殖、成熟、活化和存活的必要条件［16］，地舒单抗抑制了两者结合使破骨细胞失活，地舒单抗与唑来膦酸均能显著提高患者骨密度。44 名颌骨外生性骨疣的患者，利用骨密度仪测量骨密度，结果提示，是一种口腔骨质增生性疾病，患有口腔外生骨疣的老年女性骨密度较高，引起骨密度增高和口腔外生骨疣的发生有关［17］。推测颌骨外生性骨疣的发生可能与地舒单抗使用引起骨密度的增高有关，因此在使用期间，做好骨密度的监测，一方面及时评估疗效，一方面也避免药物相关不良反应的发生。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。首先，由于FAERS数据无法确定服用药物的人口数量，因此无法计算ADR 的发生概率。其次，FAERS 系统的数据来自自发呈报系统，存在着一定程度的遗漏、欠报和重复报告的问题，这可能会导致对信号的估计偏低。同时某些不良反应与疾病本身的进展难以辨别，可能引起信号的高估。

4 总结

本研究采用比例失衡法，对地舒单抗在真实世界中的不良事件发生情况进行信号挖掘和分析，结果表明该药物引起的不良反应涉及的系统器官较为广泛，其中骨骼疾病信号最强，由于该药物主要用于骨质疏松、骨肿瘤等疾病的治疗，容易与骨骼疾病相关不良反应混淆，因此本研究主要针对骨骼疾病不良反应信号进行分析。颌骨坏死的发生频次为第一，信号强度位列第四位，MRONJ 一旦发生将会对患者的生活质量产生严重影响，尽管尚未找到有效的治疗方法，但在临床用药过程中，预防措施仍需高度重视。除了注意地舒单抗说明书所列出的常见不良反应，还需留意在临床使用过程中未在说明书中记载的信号；除关注地舒单抗说明书提及的皮疹、湿疹、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、坐骨神经痛等常见不良反应外，需要密切关注患者颌骨外生性骨疣、颌部瘘管、动脉瘤样骨囊肿，颌骨疼痛、肌痉挛等不良反应。本文使用真实世界数据进行研究，提供了更全面的药品安全信息，可以为地舒单抗临床安全用药提供有价值的参考。