伏诺拉生四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效及安全性分析

王钟晗，万小勇

南京市中心医院 消化内科（南京 210008）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是人类最常见的慢性细菌感染。一项针对62 个国家的系统性回归及整合分析显示，非洲、大洋洲的Hp感染率分别为70.1%、24.4%，各国的Hp感染率为18.9%～87.7%[1]。最近一项关于中国人群Hp感染的系统回顾和荟萃分析[2]显示，中国大陆的Hp感染率为44.2%，约5.89 亿人感染Hp，其中西北为51.8%，华东为47.7%，西南为46.6%。Hp感染可引起消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及胃癌等多种疾病，对人类健康造成较大影响。治疗Hp感染相关疾病的首要环节是彻底清除Hp，使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）联合抗生素是根除Hp的主要手段。但因缺乏理想的抑酸效果及存在细菌耐药等因素，导致采用三联PPI治疗的Hp根除率受到一定影响，在大部分地区已被弃用，含铋剂的四联疗法是目前根除Hp的主要治疗方案，但存在一定局限性[3]，如何提高Hp根除率仍然是重要的研究领域。由于Hp的存活取决于胃内的pH值，因此充分抑酸对根除Hp至关重要[4]。伏诺拉生是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂（votassiumcompetitive acid blocker，P-CAB），以钾竞争性方式可逆地抑制钾离子结合位点，从而抑制H+-K+-ATP 酶的活性和胃酸分泌，并可长时间停留于胃壁细胞[5]。伏诺拉生主要通过细胞色素P3A4 代谢，CYP2C19 基因的多态性对其代谢影响较小[6]。以上特点均表明，伏诺拉生对H+-K+-ATP酶具有快速、强效、稳定的抑制效果。雷贝拉唑是第二代PPI，可通过抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP 酶，抑制胃酸的异常分泌；还可发挥胃黏膜保护剂的作用。目前关于伏诺拉生与雷贝拉唑治疗Hp感染的临床疗效比较鲜见报道，本研究通过对含伏诺拉生四联疗法与含雷贝拉唑四联疗法在治疗Hp感染中的有效性及安全性进行分析，旨在探究是否可通过提高胃内pH值改善根除Hp的效果，为临床治疗Hp感染提供更好的解决方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2022年1月至2023年8月于南京市中心医院消化内科门诊通过13C-尿素呼气试验（carbon 13 urea breath test，13C-UBT）检测确诊为Hp感染的330 例患者为研究对象，对所有患者用药14 d后进行随访，其中退出2 例，中途因联系方式丢失、家庭住址变换等因素脱落3例，最终325例患者完成随访。纳入标准：1）经13C-UBT检测呈阳性，诊断符合Hp感染且年龄≥18岁；2）初次确诊Hp感染；3）近2 个月内未接受伏诺拉生、雷贝拉唑治疗，且临床资料完整；4）积极配合，且签署知情同意书。排除标准：1）13C-UBT检测前14 d接受过PPI、抗菌药物治疗；2）对伏诺拉生、雷贝拉唑过敏的患者；3）存在胃大部切除术、全胃切除术等手术史；4）合并心、肝、肾等器质性疾病、恶性肿瘤的患者；5）合并精神病史、认知功能异常的患者；6）合并胃、肠道肿瘤等其他胃肠道疾病者；7）伴有胃出血、穿孔、幽门梗阻等相关并发症患者。按治疗方法的不同将其分为伏诺拉生组（n=175）和雷贝拉唑组（n=150）。两组性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组一般资料比较[n（%），]

表1 两组一般资料比较[n（%），]

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1.2 方法

1.2.1 伏诺拉生组 富马酸伏诺拉生片20 mg（商品名：沃克，日本Takeda Pharmaceutical Company Limited，Osaka Plant，国药准字号：J20200011，规格：20 mg×7粒），胶体果胶铋胶囊200 mg（商品名：安特，山东振东安特生物制药有限公司，国药准字号：H10920072，规格：50 mg×30粒/盒），阿莫西林胶囊1 000 mg（商品名：新达贝宁，山东淄博新达制药有限公司，国药准字号：H37020470，规格：0.25 g×36粒/盒），克拉霉素500 mg（商品名：SHYNDEC，上海现代制药股份有限公司，国药准字号：H20059139，规格：0.25 g×8粒/盒）。

1.2.2 雷贝拉唑组 雷贝拉唑肠溶胶囊20 mg（商品名：季诺，济川药业集团有限公司，国药准字号：H20040916，规格：20 mg×14粒/盒），阿莫西林胶囊、克拉霉素、胶体果胶铋胶囊商品名、生产厂家、国药准字号、规格、用量同伏诺拉生组。两组口服2 次/d，共治疗14 d。雷贝拉唑、胶体果胶铋均空腹服用，阿莫西林及克拉霉素均餐后0.5 h服用，伏诺拉生饭前服用。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 临床疗效 对比两组治疗后的临床疗效，以临床症状为最终的判定标准，分为显效（临床症状完全消失）、有效（临床症状有所改善）、无效（临床症状未改善）。治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2 Hp结果判定标准13C-UBT的结果采用dob计算，Hp阳性：dob＞4‰，Hp阴性：dob＜4‰。两组治疗后随访结果dob＜4‰表示Hp完全根除。

1.3.3 胃肠道症状改善 比较两组治疗后胃肠道症状改善情况（腹胀、反酸、口腔异味、胃胀、胃痛）。胃肠道症状改善率=（治疗前合并胃肠道症状例数-治疗后合并胃肠道症状例数）/治疗前合并胃肠道症状例数×100%。

1.3.4 不良反应发生率 比较两组治疗后出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹、头痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 26.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料采用（）描述，组间比较采用t检验；定性资料采用例数（%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料组间比较采用秩和检验。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较

伏诺拉生组治疗后显效率为58.29%（102/175），有效率为30.86%（54/175）；雷贝拉唑组治疗后显效率为48.00%（72/150），有效率为28.67%（43/150），两组等级资料比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。伏诺拉生组临床治疗总有效率（89.14%）高于雷贝拉唑组（76.67%），两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗后临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组Hp 根除率及胃肠道症状改善率比较

伏诺拉生组Hp根除率高于雷贝拉唑组（P＜0.05）。伏诺拉生组胃肠道症状（腹胀、反酸、口腔异味、胃胀、胃痛）改善率均高于雷贝拉唑组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组Hp根除率及胃肠道症状改善率[n（%）]

2.3 两组不良反应发生率比较

伏诺拉生组和雷贝拉唑组恶心、呕吐、腹泻、皮疹、头痛等不良反应发生率分别为4.00%（7/175）和6.00%（9/150），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

Hp最早由巴里·马歇尔和罗宾·沃伦发现[7]，是一种主要定植于胃黏膜的革兰阴性微需氧菌。Hp生长缓慢，可通过口-口或粪-口途径在人与人之间传播，与多种胃肠道疾病（慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴瘤）及胃肠道以外的疾病（慢性荨麻疹、帕金森、冠状动脉粥样硬化性心脏病等）发生相关。根除Hp可减轻胃黏膜炎症，促进消化性溃疡愈合，降低消化性溃疡的发病率和复发率等[8-10]。近年研究[11-12]表明，Hp感染与胃癌及结直肠癌的发病风险增加有关，因此早期发现和治疗Hp感染可预防胃肠道肿瘤。目前普遍认为Hp的致病机制可能与以下几点密切相关：1）Hp在胃内极端酸性环境中会产生脲酶，催化尿素水解产生氨，质子化后形成铵离子，中和胃酸，从而为Hp定植提供良好的微环境[13]。2）感染Hp后，人体分泌的胃泌素明显增加，导致胃酸释放过多，损伤胃及十二指肠黏膜屏障[14-15]。胃中的高pH值可提高抗菌活性和抗生素的持久性，促进Hp进入繁殖期，而处于生长繁殖期的Hp对抗生素更敏感，更易被根除[16]。因此提高胃内的pH值成为根除Hp的焦点。目前国内根除Hp感染以含铋剂的四联治疗方案为主，因此本研究主要对含伏诺拉生四联14 d疗法与含雷贝拉唑四联14 d疗法在治疗Hp感染中的临床疗效进行对比分析。

雷贝拉唑是一种具有高解离常数的新型质子泵抑制剂，在人体内吸收和起效迅速。张培培等[17]研究表明，雷贝拉唑生物利用度超过50%，且具有独特的非酶代谢途径，药物学性质相对稳定。Gurung等[18]、Wang等[19]研究表明，雷贝拉唑相较其他PPI，能更有效地根除Hp， 20 mg雷贝拉唑在服用后1 h即可起作用，约3～4 h能够达到血浆中的最高浓度；雷贝拉唑作用时间长达24 h以上。Bakheit等[20]研究报道，雷贝拉唑可为抗生素组合创造一个稳定的环境，使耐酸抗生素保持稳定的杀菌活性，增强其对Hp的根除作用。目前南京市中心医院治疗Hp主要使用克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、甲硝唑等抗生素，多项研究[21-23]表明，阿莫西林耐药率约为5%，克拉霉素耐药率约为20%，左氧氟沙星耐药率约为40%，甲硝唑耐药率可达60%，阿莫西林及克拉霉素耐药率相对较低。故本研究两组均选择克拉霉素和阿莫西林组合。

伏诺拉生阻酸机制与PPI不同，是一种代谢稳定、阻酸效果更好的药物。Kagami等[24]研究发现，每日口服1 次20 mg的伏诺拉生，24 h胃内pH值≥4 的持续时间占比达到95%，而每日口服1 次20 mg的艾司奥美拉唑，24 h胃内pH值≥4 的持续时间占比为68%，伏诺拉生在治疗第7 天胃内pH值≥4 的持续时间占比为100%。Sakurai等[25]研究显示，伏诺拉生在初始给药3 h后胃内pH值即可达到7。Kiyotoki等[26]研究也表明，根除Hp的治疗中伏诺拉生比PPI更有效，Hp根除率约为90%，不良反应发生率与PPI相似。本研究结果也显示，伏诺拉生组临床治疗总有效率（89.14%）、Hp根除率（97.14%）均高于雷贝拉唑组（76.67%、92.00%）（P＜0.05），说明伏诺拉生四联14 d疗法与雷贝拉唑四联14 d疗法均有良好效果，但伏诺拉生组治疗效果优于雷贝拉唑组。

部分Hp阳性患者会出现典型胃肠道症状，如口腔异味、胀气、反酸、胃胀、胃痛、食欲减退等。本研究将治疗前后胃肠道症状的缓解情况作为次要结果衡量指标，结果显示，伏诺拉生组腹胀、反酸、口腔异味、胃胀等胃肠道症状改善率高于雷贝拉唑组（P＜0.05）。本研究中，所有胃肠道症状均较常见，应用抑酸疗法可减轻胃酸对胃黏膜的刺激，减轻胃胀、胃痛等临床症状。

本研究两组患者最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、头痛、食欲减退及皮疹，与Kusano等[27]研究的结论相吻合。本研究伏诺拉生组不良反应发生率为4.00%（7/175），雷贝拉唑组不良反应发生率为6.00%（9/150），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究期间两组均未发生严重不良反应，且不良反应均在停药后自行缓解，这表明伏诺拉生四联疗法与雷贝拉唑四联疗法在治疗Hp感染方面均有一定的安全性。

本研究存在一定的局限性。1）仅对研究对象进行了一种Hp筛查方法，而不是通过多种检测来确定Hp阳性。本研究使用的主要检测方法是13C-UBT，该方法对Hp的敏感性和特异性均较高（接近1.5%）[28]，但易受环境、运动等因素影响。2）本研究为回顾性分析，受试者人数较少，研究时间较短，且未进行长期随访。

综上所述，伏诺拉生四联疗法与雷贝拉唑四联疗法在治疗Hp感染方面均具有一定的有效性与安全性，但伏诺拉生作为新型抑酸药物，较传统型PPI四联方案，具有更高的Hp根除率，同时不良反应发生率并未升高。但伏诺拉生在中国上市时间较短，临床病例有限，含伏诺拉生的四联治疗方案的有效性和安全性尚需更长时间及更多临床样本进行观察。