内质网应激的调节方式及其在脊髓损伤中的靶向作用

翟天宇, 张 灿, 赵 琳

(延安大学医学院解剖教研室,陕西, 延安 716000)

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种致残率和致死率较高的疾病。全球范围内,每年大约有90多万例SCI事件发生[1]。该疾病不仅给患者带来严重的生理负担,并且在心理上也造成一定的创伤,严重降低了患者的生活质量。目前,由于SCI病理过程的复杂性以及神经可塑性差,临床对于SCI的治疗效果和康复预后并不理想。因此,明确其更清晰的机制以及研究治疗SCI的新靶点和新方法十分重要。SCI分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段,在继发性损伤阶段,机体内环境紊乱,内质网稳态遭到破坏,未折叠或者折叠错误的蛋白质积累,引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)[2]。大量研究表明,脊髓损伤后神经元的异常凋亡和炎症等并发症与ERS存在密切联系,从ERS的调节入手可能会成为治疗SCI的新途径[2,3]。目前,在调节ERS的途径中发挥主要作用的是未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),其次是内质网相关降解(ER-associated degradation,ERAD)和内质网自噬(endoplasmic reticulum autophagy,ER-phagy)。以上3种途径主要是抑制ERS时蛋白质的合成,以及促进腔蛋白质聚集体的降解,去除内质网中不需要的部分来维持内质网的体积和质量,从而维持内质网稳态[4-6]。本综述简要概述了ERS的3种调节方式,探讨了ERS在SCI中的相关机制,系统总结分析了SCI后调控ERS的最新相关文献,有望为SCI的治疗开辟新的方向。

1 内质网应激

当机体处于营养缺乏、缺氧和钙离子稳态失衡等状态时,错误折叠和未折叠蛋白质在内质网腔内积累,内质网稳态被打破,激活ERS[2]。SCI后,ERS相关基因发生了一定的变化,内质网应激信号通路被激活,进而引发一系列细胞应激反应和病理生理过程。例如,转录激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)在SCI后其表达水平可能增加,从而促进内质网应激相关基因的转录;C/EBP同源蛋白质(CCAAT enhancer binding protein homology protein,CHOP)表达水平的增加,通过参与细胞凋亡以及炎症反应等介入ERS的调控;葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)/免疫球蛋白结合蛋白(immunoglobulin binding protein,Bip)作为内质网膜上重要的分子伴侣,在SCI时表达水平升高,以维持细胞内的平衡[7]。内质网应激不仅参与SCI的轴突再生和髓鞘修复,还对SCI时的白质保留、胶质瘢痕的形成、神经环路的介导以及运动功能的恢复发挥一定作用[8-12]。研究称内质网应激主要通过激活适应性机制UPR,在轻度的SCI中发挥保护作用,但如果在UPR的调节限度内仍不能恢复内质网稳态,内质网应激则引起细胞凋亡。UPR主要包括3个跨内质网膜的感受器:肌醇酶1(inositol-requiring kinase 1,IRE1)、蛋白激酶样内质网激酶(protein kinase-like ER kinase,PERK)和转录激活因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。正常生理条件下,上述3个感受器与GRP78紧密结合,处于稳定状态,但在内质网应激条件下,GRP78与3个感受器分离,并与内质网错误折叠蛋白质相结合,通过其下游分支发挥调节作用[4]。为了进一步阐明跨内质网膜感受器IRE1在SCI中的作用,研究人员将大鼠的IRE1敲低,结果表明,其可以减轻SCI时炎症小体信号的传导以及焦亡的发生[8]。PERK也是ERS途径的主要信号转导分子,直接抑制PERK的表达具有显著的神经保护作用。在小鼠SCI时,抑制PERK的表达能够降低内质网应激,增加损伤部位少突胶质祖细胞(oligodendrocyte progenitor cells,OPC)的分化,促进SCI后的髓鞘再生,并改善小鼠后肢运动功能的恢复[9]。先前有研究报道,在脊髓星形胶质细胞的体外氧糖剥夺模型中,敲低PERK能够有效减少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,降低星形胶质细胞介导的炎症反应,并且增加SCI时白质及轴突保留[10]。除此之外,将PERK信号通路上的CHOP敲除后发现,其也能够促进SCI小鼠的运动功能恢复,但上述的结果可能仅限于中度挫伤的SCI,并不足以促使严重SCI损伤的功能恢复[11]。有其他相关证据证明,CHOP及其上游靶点ATF4可以潜在调节OPC介导的轴突再生以及髓鞘的修复,敲低CHOP或者上调ATF4的表达能够在SCI恢复期介导精细运动控制的神经环路[12]。在成年斑马鱼的SCI研究中,上调ATF6的表达有助于SCI后运动功能的恢复和轴突的再生,这种对神经元的保护作用可能是通过激活ATF6后抑制CHOP而实现的[13]。但与之相反的是,将SCI小鼠的ATF6α敲除后即使能够增强PERK的表达调节ERS,但并不能保护少突胶质祖细胞,运动功能也未见明显的变化,这可能是由于ATF 6α的缺失对SCI恢复过程的影响较小,又或者是由ATF6的另一个相关分子ATF6β在体内对其损失进行的补偿[14]。以上证据均证明,内质网应激是SCI后十分有吸引力的治疗靶点,更好的理解ERS的调节方式以及进一步研究具体基因的变化机制,将有助于靶向与内质网稳态失调相关疾病的治疗。

2 内质网应激的调节方式

2.1 未折叠蛋白反应

未折叠蛋白反应是ERS最重要的调节方式,当错误折叠的蛋白质在内质网中积累时,UPR的3个分支被激活,促进内质网的折叠、分泌和降解能力的调整。ERS时,GRP78与错误折叠蛋白质结合,IRE1发生自磷酸化,自磷酸化的IRE1能够介导X-盒结合蛋白1(X-box binding protein1,XBP1)的mRNA剪接,产生转录调节因子XBP1s(X-box binding protein1 s,XBP1s)导致内质网扩张;并通过招募肿瘤坏死因子受体相关因子/凋亡信号调节激酶1(tumornecro-sisfactor receptor associated factor/apoptosis signal- regulating kinase 1,TRAF2/ASK1)复合物激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal Kinase,JNK),引起细胞凋亡[15];此外,IRE1还介导“受调控的IRE1依赖性衰减(regulateing IRE1dependent decay,RIDD)”过程,直接降解内质网中分泌蛋白质的mRNA来降低应激水平,重新平衡蛋白质的产生和折叠能力[16]。PERK腔结构域可以直接与错误折叠的蛋白质相互作用,首先发生自磷酸化,随后导致真核起始因子2亚基α(eukaryotic initiation factor 2-α,eIF2α)磷酸化,促进全局蛋白质翻译的衰减并抑制蛋白质的合成[15]。磷酸化的eIF2α还会选择性促进ATF4的翻译,反过来上调GRP78的合成,并促进其下游关键靶点CHOP的表达。DNA生长阻滞和DNA损伤诱导蛋白-34(growth arrest and damage-inducible protein-34,GADD34)是CHOP和ATF4的一个特别重要的转录靶点,主要作用是将磷酸化的eIF2α去磷酸化,恢复全局蛋白质翻译,并将ATF4的翻译恢复到基础水平[17]。内质网应激时,ATF6转运至高尔基体,依次被site-1蛋白酶(sit-1 proteinase,S1P)和site-2蛋白酶(sit-2 proteinase,S2P)切割和激活。激活的ATF6主要释放出可溶性的碱性亮氨酸拉链(basic-region leucine zipper,bZIP)转录因子ATF6-N,转位到细胞核并诱导内质网应激响应基因的表达,在转录水平调控GRP78,促进蛋白质折叠酶的合成和内质网的扩张[4]。UPR的每个分支都像是一个精细的调节器,可以根据应激刺激强度和持续时间等信号,进一步作用于各自所对应的靶标,高度调节UPR并为内质网稳态的重建做出反应[4](Fig.1)。

2.2 内质网相关降解

内质网相关降解是除UPR外细胞应对ERS时激活的另一种保护机制,其不仅涉及对蛋白质质量的控制,还涉及其数量的控制,与上述的UPR存在联系,但也独立于UPR[5]。内质网中的多蛋白复合物能够被识别、清除和泛素化;此外错误折叠的蛋白质能够被递送到26S蛋白酶体在胞浆中降解,这被称为内质网相关降解。在调节内质网稳态的过程中,主要包括错误折叠的多肽被转运回胞浆和泛素-蛋白酶体系统降解这两个步骤[18]。具体过程为:内质网中靶向降解的蛋白质底物被特定的蛋白质识别,然后转移到内质网的细胞质侧,并被泛素连接酶泛素化。最后,泛素化的底物通过腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)依赖的途径从内质网释放到细胞质中,并被蛋白酶体降解。除ERAD外,内质网-溶酶体相关降解(ER-to-lysosome-associated degradation,ERLAD)过程中溶酶体能直接与内质网来源的囊泡融合并进行降解[18,19],同样具有控制内质网质量并影响内质网应激的作用。

2.3 内质网自噬

ER-phagy主要是通过改变内质网质量和容量进一步维持其形状和功能,并且其在不同的生理或病理情况下可以诱导不同的内质网亚结构域降解。自噬普遍存在于真核细胞中,并且是由溶酶体参与的一种紧密协调的自我降解和循环过程,该过程可以调节机体的稳态。根据自噬降解的特异性底物不同,目前将选择性降解受损的内质网亚结构域和过量的内质网腔蛋白质过程称为ER-phagy,是选择性自噬的类型之一。当UPR难以维持内质网稳态时,细胞会通过ER-phagy来维持[6]。内质网网络的完整性和周转依赖于特异性的ER-phagy受体。在哺乳动物中,它们通过与微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1-LC3)或γ氨基丁酸受体相关蛋白(γ-aminobutyric acid receptor-associated protein,GABARAP)相互作用,使内质网发生选择性断裂,促进内质网的破碎,最后将这些碎片运送到溶酶体进行降解和再循环。当蛋白质过度拥挤,内质网不能提供足够的空间时,ER-phagy选择性地去除内质网不需要的部分,并扩大自身容量来缓解这一现象,之后能够通过降解多余的膜来帮助内质网收缩回原来的大小[20]。由此看出,这也说明哺乳动物中存在更精细的ER-phagy调控机制,暗示了ER-phagy在高等真核生物中维持或调节内质网功能的重要性。

3 靶向内质网应激对脊髓损伤的作用

3.1 靶向内质网应激抑制细胞凋亡

脊髓损伤时,神经细胞的死亡有创伤导致的坏死和其它因素导致的程序性细胞死亡(细胞凋亡、自噬、焦亡、铁死亡、铜死亡等)两种途径,内质网应激作为细胞凋亡的内在刺激之一,其激活的通路在SCI时的细胞凋亡中发挥重要作用。IRE1和PERK能够介导凋亡蛋白质的表达,例如,其能够上调GRP78、CHOP和p53等的表达并导致神经元死亡。有研究表明,神经细胞凋亡在SCI后4 h发生,其凋亡数量呈增加趋势,并且直到损伤后第3 w神经细胞凋亡数量才有下降趋势[21]。此外,内质网应激和氧化应激是双向的,未折叠的蛋白质在内质网腔内的聚集足以引发ROS的产生,进而诱导氧化应激。氧化应激的增加进一步损害内质网折叠功能,导致错误折叠蛋白质的积累和氧化,从而加剧内质网应激,并触发细胞死亡,形成恶性循环[22]。未来,对SCI中内质网应激介导的细胞凋亡和与氧化应激的双向机制研究,可能会是SCI治疗的新策略。

西洋参皂苷(panax quinquefolius saponin,PQS)是从西洋参叶和茎中提取的活性化合物,主要的作用是抗炎和抗凋亡[23]。在ASCI的SD大鼠中使用PQS可以调节内质网应激,抑制神经细胞凋亡,并促进神经突起修复。体外研究也显示出了类似的结果。例如,在内质网应激诱导剂甘油三酯处理的PC12细胞中加入PQS,其能显著抑制GRP78、CHOP等蛋白质的表达[23]。除此之外,梓醇(catalpol,CAT)对SCI的治疗也表现出相似的作用。对SCI大鼠进行30 d的梓醇灌胃治疗,Basso-Beattie-Bresnahan(BBB)评分和步态印迹结果发现,大鼠后肢运动功能与对照组大鼠相比具有明显的恢复。这可能是通过下调CHOP、GRP78、胱天蛋白酶3(caspase-3)等蛋白质的表达减轻内质网应激,进而通过Caspase-3/Bax/Bcl-2抑制凋亡等途径来实现的[24]。而且CAT几乎无副作用,其小分子可以穿过血脑屏障(blood brain barrier,BBB),这提示其应用于SCI后的治疗具有较大的优势。

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂。研究表明,DEX能促进创伤性SCI大鼠脊髓神经元的的恢复,抑制神经细胞凋亡。除此之外,DEX还抑制了内质网应激相关蛋白质的表达[25]。冠层同源物2(canopy 2,CNPY2)是PERK‐CHOP介导凋亡信号通路的主要触发因子,其通过与PERK结合参与UPR[26]。在大鼠脊髓缺血再灌注损伤(spinal cord ischaemia-reperfusion injury,SCIRI)前腹腔注射DEX,能有效减弱SCIRI诱导的CNPY2和PERK的表达水平,同时Dex会抑制SCIRI后内质网应激依赖性凋亡蛋白质ATF4、CHOP、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的表达,促进Bcl-2的表达。由此推测,DEX可能通过抑制CNPY2‐PERK通路减轻内质网应激诱导的神经元凋亡[27]。

淫羊藿苷(icariin,ICA)是从传统中药淫羊藿中分离得到的主要活性成分,具有抗氧化、免疫调节和神经保护等广泛的功效[28]。通过C57BL/6小鼠SCI模型研究发现,小鼠经过持续8 w的ICA灌胃治疗,其后肢运动功能明显恢复,ICA组脊髓组织的损伤面积较小,显著改善了内质网的结构。此外,ICA显著降低了CHOP、Bax、Bcl-2、胱天蛋白酶12等凋亡蛋白质的表达水平,这可能是通过调控PI3K/AKT信号通路,进而抑制内质网应激介导的神经元凋亡实现的[28]。2022年,ICA软胶囊顺利通过Ⅲ期临床试验,用于晚期肝癌的免疫治疗[29],并且有关研究设计了相关的纳米药物,可以与ICA形成共价和/或非共价的相互作用,并可以在一定条件下(近红外线照射等)控制ICA的释放,改善ICA的稳定性并增加其靶向性[30]。

上述药物被证明可能会靶向内质网应激介导的细胞凋亡,发挥神经保护作用,对SCI的治疗具有较好的前景,但也存在一定的不足。例如,CAT的半衰期较短[31];较高剂量和长时间暴露的Dex则会导致副交感神经活动减少和肠蠕动缓慢;纳米药物的应用可能会在体内积聚、存在一定毒性等[32]。随着对上述药物作用机制的不断深入研究及相关问题的解决,将会加速有关SCI治疗药物的临床转化过程。

3.2 靶向内质网应激调节细胞自噬

在SCI中,内质网应激与自噬也存在一定的交互作用,当UPR、凋亡等机制调节内质网应激仍不能恢复其稳态时,可能会刺激自噬活性,作为补偿性措施进一步清除ERS引起的失调蛋白质和受损的内质网,控制内质网的质量和数量[33]。以往研究中提到的内质网应激诱导的自噬,主要包括内质网应激介导的自噬和ER-phagy。当抑制或激活ERS时,自噬标志物LC3II、Beclin-1、p62的蛋白质表达水平发生变化,提示自噬与内质网应激存在关联,这属于内质网应激介导的自噬[34]。内质网应激不仅可以通过UPR激活细胞自噬,还可以促进大量Ca2+外流及抑制Bcl-2等途径诱导细胞自噬。虽然自噬具有应激保护的作用,但应激程度和持续时间的增加会诱导自噬依赖的细胞凋亡,并导致细胞损伤[35]。因此,内质网应激诱导的自噬对神经细胞存活的影响是不同的,具有促存活和促死亡的双重作用。分析其原因,除了SCI损伤部位或所处阶段不同外,也可能与内质网应激以及自噬被激活的程度及持续时间存在一定关系,更详细的探究SCI中内质网应激与自噬关系,可能有助于SCI后的进一步治疗。

牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)是一种亲水性胆汁酸衍生物。在ASCI大鼠中,TUDCA可以改善组织水肿和脊髓空洞,并通过激活AKT信号通路,增强神经元的自噬表达,有效降低内质网应激相关因子的表达,最终抑制细胞凋亡[36]。体外研究中,对SCI的SD大鼠脊髓神经细胞进行TUDCA处理,细胞中自噬溶酶体数量明显增加,自噬相关蛋白质Beclin-1和Lc3II/I的表达也明显增加,表明TUDCA的神经保护作用可能与自噬以及内质网应激的调节有关[37]。对SCIRI后的C57BL/6小鼠进行腹腔注射黄岑素(baicalein,BA),结果显示,BA与TUDCA具有类似的作用,其能够增强自噬水平、清除未折叠蛋白质并且有效抑制内质网应激介导的细胞凋亡,从而增强小鼠运动功能的恢复[38]。值得注意的是,2016年BA在中国健康人类志愿者的两项Ⅰ期临床试验均已完成[39,40]。2021年有报道称,中国健康受试者多次口服剂量范围在200～600 mg的BA是安全和可耐受的,这为之后BA的II期床实验的顺利进行提供借鉴[41]。虽然BA通过腹腔注射在SCI动物模型中展现出较为显著的治疗益处,但在临床转化过程中,多采用口服的方式,由于其溶解度低,导致口服吸收差,限制了其在临床上的应用。需要提出新策略改善BA的生物利用度,例如最近的纳米共晶策略[42]、黄芩素固体脂质纳米粒[43]等。总之,BA的神经保护作用在目前的许多研究中已经达成共识,也提示其可能会减缓甚至阻止SCI疾病的进一步发展,并成为未来SCI治疗中一种有前途的治疗剂。

为了进一步探究内质网应激与自噬的交互作用,在SD大鼠SCI中,将H2S的供体NaHS用于评估外源性H2S递送对SCI的治疗潜力。与对照组相比,NaHS(5.6 mg/kg)处理组明显抑制了内质网应激相关蛋白质GRP78、ATF6、CHOP和自噬相关蛋白5同源物(autophagy related 5 homolog,ATG5)、自噬相关蛋白7同源物(autophagy related 7 homolog,ATG7)、Beclin-1的表达水平,并且对BSCB的完整性具有保护作用[44]。另外,褪黑素在慢性颈髓压迫大鼠模型中也体现出了有益的作用[45]。术后给予褪黑素连续治疗28 d,在7～28 d,大鼠BBB评分显著增加,运动功能明显恢复。褪黑素被证明能够促进ER-phagy受体Sec.62的表达,通过ER-phagy调节途径抑制内质网应激和神经细胞的凋亡,并促进内质网形态的重塑。但是褪黑素半衰期短,代谢速率快[46],这限制了它的临床应用,仍需进一步探讨其临床效果。

MicroRNA(miRNA)是一种小的非编码蛋白质的RNA分子,它们通过与靶mRNA结合在基因沉默和翻译抑制中发挥作用[47]。在脊髓压迫损伤大鼠模型中,研究发现miR-384-5p的表达明显降低,并结合双荧光素酶报告分析发现,miR-384-5p能够直接靶向Beclin-1通路并抑制自噬[48],对SCI具有一定的保护作用。除此之外,生长因子在SCI后也显现出较大的治疗潜力。在SD大鼠SCI后12w,显微注射高浓度成纤维细胞生长因子22(fibroblast growth factor 22,FGF22)(10 mg/mL),组织密度增加,神经元存活率提高,内质网应激诱导的细胞凋亡降低[49]。在之前的研究中,碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)治疗的挫伤型SCI大鼠中也观察到类似的结果。挫伤型SCI大鼠经过7 d的治疗,与对照组相比,bFGF处理组上调了神经保护因子生长关联蛋白43(growth associated protein 43,GAP43),并且降低了内质网应激诱导的CHOP、GRP78和胱天蛋白酶12的表达水平[50]。最近报道了一种用于递送bFGF并治疗SCI的双靶向脂质体:bFGF@Lip-Cp&Rp[51],该脂质体可以穿过BSCB,在SCI损伤部位释放,具有一定的病灶靶向性。未来可以将重点放在生长因子与药物递送系统的结合,不断提高药物的BSCB渗透性、损伤部位靶向性以及治疗效果的稳定性。

目前,大多数研究集中于自噬介导的内质网应激诱导的神经元凋亡,在SCI过程中其他类型的程序性细胞死亡(例如铁死亡、铜死亡和焦亡等)也参与细胞凋亡过程,那它们是否也与自噬一样对内质网应激介导的细胞凋亡存在一定的联系和作用呢?一项有关转录因子E3(transcription factor E3,TFE3)的研究中,过度表达的TFE3能减轻自噬流的破坏并抑制内质网应激,促进C57BL/6小鼠SCI的恢复,推测自噬的研究结果可能也适用于SCI中的铁死亡和焦亡[52],这给了我们一个很好的借鉴。为了探究铁死亡与损伤或疾病中的内质网应激密切相关。研究利用生物信息学技术筛选出68个与铁死亡和内质网应激相关的差异表达基因,约占所有铁死亡基因的26.255%,研究表明,铁死亡途径可能在内质网应激过程中发挥重要作用。结果显示,在这些已经筛选出的的差异表达基因中,内质网应激中的PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途径与铁死亡之间的联系最为密切[53]。此外,内质网应激也能够介导细胞焦亡的发生。在脊髓损伤组织和氧糖剥夺神经元模型中,敲低IRE1基因能够抑制消皮素蛋白D(gasdermin D,GSDMD)的表达减少焦亡的发生,促进SCI后的功能恢复[8]。铜死亡与上述的细胞死亡方式相比,是一种新型的程序性细胞死亡方式,其特征在于脂酰化蛋白质聚集和Fe-S蛋白质的损失。过量的Cu2+可能通过凋亡、半胱天冬酶非依赖性细胞死亡或ROS积累诱导细胞死亡[54]。由于内质网应激抑制剂已被证明可以减少ROS,并且内质网应激的持续时间和严重程度决定了细胞死亡是通过胱天蛋白酶12依赖性途径还是非依赖性途径发生的,虽然目前研究较少,但可以推测,铜死亡也可能与内质网应激介导的细胞凋亡存在一定的联系。因此,探索内质网应激及其介导凋亡的相关靶点以及它们之间存在的联系,可能是未来治疗SCI的潜在切入点之一。

Table 1 The role of targeted ERS for SCI

3.3 靶向内质网应激改善炎症反应

内质网应激不仅介导凋亡和自噬等途径,还参与SCI后小胶质细胞的程序性坏死,启动先天性免疫应答所必需的炎性途径。有研究表明,调节内皮细胞和巨噬细胞中的内质网应激信号,可以保护SCI后血管损伤并且减轻炎症,例如,直接靶向ATF6可以通过调节内质网应激,从而有效减轻SCI诱导的炎症[13],IRE1α能够募集衔接TRAF2,使活化的IRE1α与不同的炎症途径偶联。有研究在SCI的C57BL/6小鼠坏死的小胶质细胞内质网膜上,发现了执行细胞坏死的分子成分——混合系激酶域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)和相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3,RIP3)。并且,GRP78也在SCI后MLKL阳性的小胶质细胞中被上调[55]。此外,SCI引起的慢性炎症可能与神经系统中重要脑区的内质网应激激活存在一定的关联性,并导致神经元破坏、海马神经生成障碍以及生理性抑郁症等[56]。以上研究表明,SCI后的炎症反应和内质网应激存在密切的联系,具体机制仍需进一步探究。

吗啡是一种比较熟知的阿片类配体。研究证明,在啮齿类动物SCI的早期给予吗啡治疗,会破坏运动功能的恢复,增加细胞的死亡,不利于SCI的恢复[57]。但在细胞研究中,结果与上述情况恰恰相反,吗啡能够减少脊髓损伤后星形胶质细胞的凋亡,并主要通过调节Ca2 +水平和内质网应激2个途径发挥作用[58]。上述争议可能与吗啡破坏了SCI动物中促炎细胞因子浓度的平衡有关,并进一步抑制运动功能的恢复。在SCI的基础研究中,首次提出了内质网应激可能是介导吗啡耐受性的主要因素,并且抑制UPR3个分支中的任何一个都可以减弱吗啡的耐受性。这个发现提示一种潜在的预防吗啡耐受的临床策略,并可能有助于扩大吗啡在临床上的使用。除此之外,仍需要考虑吗啡的致瘾性以及个体的差异性,并且在优化吗啡的给药方案中给予更加明确的指示,从而更大程度上发挥吗啡在SCI治疗中的有效性。

4 问题与展望

尽管SCI后的病理生理症状始于原发性SCI,但继发性SCI在损伤机制中发挥重要的作用。大多数研究表明,内质网应激参与继发性SCI,并直接或间接的影响了SCI的恢复进程。虽然基础研究中,在有关调节内质网应激治疗SCI的策略显示出了不小的潜力,但仍然存在许多问题。本文归纳了内质网应激相关基因的变化对SCI的影响,从调节内质网应激的3种主要方式切入,总结了近几年靶向内质网应激治疗SCI比较有前景的潜在治疗药物,并对其优缺点进行分析,这可能为将来SCI的研究提供借鉴。未来的研究可以集中在内质网应激在SCI中的分子机制、相关药物的治疗、多种治疗方式的联合应用以及多学科的结合等方面,随着这些相关问题的解决,可能会加速SCI的临床转化进程,为SCI提供更安全有效的治疗策略。