临床药师参与1 例肺癌骨转移患者癌痛治疗的药学服务实践

蓝高爽，张琳琳，刘 畅，袁恒杰

（天津医科大学总医院，天津 300052）

疼痛是人类的第五大生命体征，是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一，如果癌症疼痛（癌痛）不能得到及时、有效的控制，显著影响患者的日常活动、自理能力、社会交往和整体生活质量［1］。因此，癌痛的治疗是癌症综合治疗中的核心环节之一。药物治疗是癌痛治疗重要和常用的方法，规范、有效的药物治疗能够缓解80%～90%癌症患者的疼痛症状［2］。因此，对癌痛患者根据其疼痛的性质、程度等综合评估，合理选择药物种类，个体化调整药物剂量，有助于获得最佳的镇痛效果。

癌痛发病机制复杂，临床表现多样，治疗效果的影响因素众多，组建多学科疼痛管理团队已成为广泛共识［2］。药师作为临床治疗团队的一员，在癌痛治疗的过程中起着重要的作用。药师不仅能协助医师从药学角度优化癌痛药物治疗方案，有助于提高患者癌痛控制水平，还可通过对患者进行用药教育，提高患者依从性和用药的合理性。本文报道了1 例肺癌骨转移患者的癌痛治疗过程，药师根据最新的癌痛治疗指南，对患者疼痛进行评估，对癌痛等相关用药进行分析，与医生沟通调整治疗药物，对患者进行用药教育和药物不良反应监护等药学服务，体现了“以患者为中心”，“1+1>2”的临床药学服务价值。

1 病例简介

患者，男，74 岁，因“左上肢及胸背部疼痛2 月余，发现肺部阴影3 d”入院。既往2 型糖尿病病史20 年，规律使用二甲双胍、格列美脲、阿卡波糖、甘精胰岛素治疗，血糖控制尚可；高血压病史10 年，最高160/90 mmHg，规律服用苯磺酸氨氯地平片治疗，血压可控制在140/80 mmHg；冠心病病史1 年，自行服用阿司匹林、阿托伐他汀治疗；近期因食管反流自行服用奥美拉唑。患者于1993 年行白内障手术。否认药物和食物过敏史。

患者于入院前2 月无明显诱因出现后背部肌肉酸痛感，未予重视，后逐渐出现左上肢、腋窝及腋下针扎样痛，向心前区及背部放射，为持续性痛，不能自行缓解，影响睡眠。不伴咳嗽、咳痰、咯血、发热、恶心、呕吐、腹泻、憋气、濒死感等症状。患者自行服用布洛芬分散片，治疗效果欠佳。患者于入院前半月出现咳嗽，伴黄白色黏痰，无血丝、血块；患者自觉近期体力稍有下降，无明显活动后憋喘症状。患者自行购买去痛片镇痛，效果尚可。入院3 d 前，患者就诊于天津港口医院，行胸部CT 平扫发现左肺上叶肿物，为求进一步治疗就诊于本院肿瘤内科。入院诊断：肺占位性病变，左肺恶性肿瘤？肺结核？炎性假瘤？高血压病2 级（高危），2 型糖尿病，白内障术后。

2 癌痛治疗过程

患者入院首日，左上肢及心前区后背疼痛，因院外CT 平扫示左肺上叶肿物，疑似肺部肿瘤，在入院尚未明确病情前，医生暂予患者氟比洛芬酯注射液50 mg+氯化钠注射液100 ml，2 次/d，静脉滴注；曲马多胶囊50 mg/次，q12 h，口服，镇痛治疗。停用患者自行服用的奥美拉唑，予注射用泮托拉唑40 mg+氯化钠注射液100 ml，1 次/d，静滴，抑酸护胃治疗。药师根据“能口服不注射的原则”建议将泮托拉唑钠注射液更换为泮托拉唑肠溶片20 mg/次，1 次/d，口服，医生采纳。患者其他疾病治疗药物不变。

患者入院第2日，肿瘤标志物结果回报暂符合肺部肿瘤表现，根据疼痛量化-数字分级法（NRS）［3］评估，患者疼痛NRS 评分为7～8 分。医生调整药物为氟比洛芬酯注射液联合羟考酮缓释片10 mg/次，q12 h，口服。药师根据药物的特性，针对用药后可能出现便秘的不良反应，建议加用聚乙二醇粉17 g/次，2 次/d，口服，给予预防，医生同意药师建议。

患者入院第3日，诉便秘，医生加用乳果糖口服溶液15 ml/次，2 次/d，口服；麻仁软胶囊1.2 g/次，2 次/d，口服，对症治疗。患者仍诉左上肢及胸背部疼痛，NRS评分为5～6 分，医生给予吗啡泵1 ml（5 mg）必要时皮下注射，间隔15 min，镇痛治疗。药师根据吗啡的特点，建议吗啡泵间隔时间应设定为30 min，医生更改医嘱。

患者入院第4日，仍诉左上肢及胸背部疼痛，NRS评分为4～5 分。骨ECT 回报：左侧第3 肋局部骨质破坏伴软组织肿物影，部分胸椎退行性病变。医生给予注射用唑来膦酸4 mg/次，每3 周1 次，静脉滴注，保骨治疗，将羟考酮缓释片加量为20 mg/次，q12 h，口服。

患者入院第5日，NRS 评分为2 分。患者上午9点出现1 次8 分的爆发痛，药师建议医生即刻给予吗啡注射液5 mg，皮下注射，30 min 后，NRS 评分降为2 分。

患者入院第6日，NRS 评分为2 分，疼痛情况较入院时好转。查体：体温36.1 ℃，脉搏78 次/min，呼吸18 次/min，血压134/74 mmHg。神志清醒，呼吸平稳。医生准予患者出院。出院带药：羟考酮缓释片20 mg/次，q12 h；乳果糖口服溶液15 ml/次，2 次/d；麻仁软胶囊1.2 g/次，2 次/d；吗啡片10mg/次，必要时；泮托拉唑钠肠溶片20 mg/次，1 次/d，均为口服用药。药师根据出院带药对患者进行用药教育。

3 讨论与分析

3.1 癌痛药物选择合理性评价 患者因“左上肢及胸背部疼痛2 月余，发现肺部阴影3 d”入院，入院后经检查确诊为肺癌骨转移。入院首日，左上肢及心前区后背疼痛，初始未明确诊断之前，给予患者弱阿片曲马多胶囊和非甾体抗炎药（NSAIDs）氟比洛芬酯镇痛，药物选择合理。患者入院第2日，肿瘤标志物结果回报符合肺部肿瘤表现，左上肢及胸背部NRS 评分为7～8 分，此时患者应采用规范化的癌痛治疗方案。关于重度疼痛阿片类药物初始治疗患者的药物选择有两种观点，一是NCCN 指南，建议给予短效硫酸吗啡或等效制剂，及时评估疗效和不良反应，根据疼痛变化情况进行后续计量调整，直到疼痛改善且充分得到控制［3］；二是中国专家观点，建议在滴定过程中，根据患者的疼痛控制情况，给予阿片类缓释药物为背景用药，同时给予即释药物处理爆发痛，缓释药物可考虑24 h 进行剂量调整，以获得更佳的疗效［4］。以缓控释制剂为背景的治疗药物滴定，能够给患者带来更为快速便捷的镇痛效果，更适合我国国情。根据《癌症疼痛诊疗规范（2018 年版）》［1］，重度疼痛首选强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药。此患者初始镇痛方案中以羟考酮缓释片为背景治疗，联合氟比洛芬酯，确诊后，根据NRS 评分调整用药，药师认为与诊疗规范相符。

3.2 吗啡皮下泵镇痛间隔的确定 患者入院第3日，NRS 评分为5～6 分，疼痛没有得到控制，为了预防患者可能出现的爆发痛，医生给予患者吗啡皮下泵镇痛，间隔时间为15 min。吗啡自控镇痛泵一般采用静脉和皮下两种途径，二者区别在于起效时间不同。NCCN 指南提出，吗啡注射液皮下注射30 min 达峰，静脉注射峰值效应为15 min［3］。因此皮下注射是静脉注射达峰时间的2 倍，临床应根据给药途径的达峰时间不同，设定给药间隔。医生给予患者吗啡皮下泵镇痛时，初始给药间隔时间设定欠合理。经药师提醒，医生将吗啡皮下泵镇痛间隔时间改为30 min，既保证了患者有效控制疼痛，又保证了用药安全。

3.3 阿片类镇痛药物剂量的确定 合理的治疗剂量对于控制患者爆发痛至关重要，也是癌痛治疗的重要环节。剂量过小不能达到良好止痛效果，剂量过大可能出现阿片类药物成瘾性及呼吸抑制等不良反应。目前，在爆发痛的处理上，我国专家推荐采用吗啡自控镇痛泵，一方面可以给予患者快速有效的爆发痛解救，同时也可以给予及时的背景药物滴定［5］。国内共识推荐每日背景剂量的10%～20%阿片类药物用于爆发痛的初始剂量，根据止痛效果和不良反应逐步滴定，确定阿片类镇痛药物的剂量［5］。

患者入院第5日，疼痛得到控制，NRS 评分为2 分，但24 h 中出现1 次8 分的爆发痛。吗啡最常见给药途径为口服，但静脉注射和皮下注射给药可以快速控制疼痛，使患者达到最大舒适度［3］。给予患者皮下注射吗啡前24 h，羟考酮总计量为40 mg，相当于80 mg 口服吗啡，而爆发痛的解救剂量应该是长效总剂量的10%～20%，相当于8～16 mg 口服吗啡。根据吗啡注射液与口服剂量比值为1∶3［3］，8～16 mg 口服吗啡相当于3～5 mg 吗啡注射液。医生给予“吗啡注射液5 mg皮下注射”，30 min 后患者疼痛得到有效控制，NRS评分降为2 分。对患者阿片类镇痛药物的剂量调整体现了药师扎实的基本功。

3.4 骨痛的治疗 肿瘤骨转移诱发的骨痛是癌痛的常见症状，骨痛可显著影响患者的生存质量并与预后恶化相关。癌性骨痛包括背景痛、爆发痛等多种形式，其发病机制复杂，涉及肿瘤细胞、免疫细胞、骨细胞和支配骨骼及骨髓的感觉神经元之间的相互作用，包括炎性疼痛及神经病理性疼痛等。目前临床主要采用药物治疗，包括外周及中枢镇痛药和破骨细胞抑制剂［6］。患者入院第4日，诉左上肢及胸背部疼痛，NRS 评分为4～5 分。骨ECT 回报有骨转移。在治疗上除三阶梯镇痛方案外，破骨细胞抑制剂双磷酸盐是癌性骨痛治疗方案的重要组成部分［3］。医生加用注射用唑来膦酸，同时将羟考酮缓释片加量为20 mg/次，q12 h，口服，NRS 评分降为2 分。

3.5 NSAIDs 的选择 NSAIDs 是通过抑制环氧合酶（COX）减少前列腺素合成，发挥抗炎、镇痛、解热作用。对乙酰氨基酚及其他NSAIDs 常作为阿片类药物的联合用药。COX 有两种同工酶，COX-1 和COX-2，COX-2 是在机体受到各种损伤性理化因素刺激后诱导产生，主要参与炎症反应以及细胞、组织损伤过程，COX-1 表达于胃、肾脏等机体组织中，参与机体正常生理过程，维持内环境稳态［7］。虽然选择性COX-2 抑制剂溃疡发生率少，具有良好的抗炎效果，但其未能抑制COX-1 的促血小板聚集作用，存在潜在的致血栓倾向［8］，有文献报道［9-10］，其可造成肾和心血管的不良反应。因此，对于有心血管疾病的患者，建议选择非选择性COX 抑制剂+质子泵抑制剂（PPI）/胃黏膜保护剂；无心血管疾病的患者，可以选择单用COX-2 选择性抑制剂。

该患者合并高血压和冠心病，医生开具非选择性COX 抑制剂（氟比洛芬酯），加用PPI（泮托拉唑），既可以避免心血管事件发生，又能抑制胃酸分泌，减少消化道溃疡的发生。泮托拉唑钠注射液说明书中提示：“本药注射剂仅短期用于不宜口服给药的患者”，而本例患者无口服用药禁忌，因此药师建议医生改为口服制剂，医生采纳。药师告知患者，泮托拉唑钠肠溶片，应每日早晨餐前0.5 h 服用。

3.6 药物不良反应的防治和患者教育 癌痛治疗中，药师须全程参与患者整个诊疗过程，既可协助医生调整癌痛用药，又可对患者进行用药教育工作，预防或减少药物不良反应的发生。

阿片类药物不良反应主要包括便秘、恶心、瘙痒、呼吸抑制和过度镇静等。与其他不良反应会随时间逐渐减轻不同，便秘是患者不可耐受、长期存在的不良反应。在启动阿片类药物进行癌痛管理时，要格外关注便秘的发生，应用预防性药物，包括番泻叶或聚乙二醇，同时保证充足液体摄入量，增加运动。提高患者对阿片类相关便秘的认知是保证患者坚持应用阿片类药物治疗的关键。此患者初始使用羟考酮缓释片时，药师提示医生加用预防便秘药物（聚乙二醇），但用药期间，患者仍出现便秘的不良反应。根据相关指南［3］，持续性便秘，考虑添加其他便秘治疗药物，包括比沙地尔、乳果糖等。本患者在聚乙二醇基础上，加用乳果糖口服溶液和中药麻仁软胶囊，便秘症状减轻。患者出院时，药师告知患者，乳果糖口服溶液和麻仁软胶囊为常规治疗便秘的药物，不能随意停用。

阿片类药物成瘾是患者抵触使用吗啡的主要原因，解读疼痛和阿片类药物的相互关系，对阿片类药物在癌痛患者中的应用进行宣教，消除患者对吗啡成瘾的顾虑，使患者充分了解在治疗癌痛时，正规服用阿片类药物不会成瘾，反之若长期疼痛没有得到充分控制，引起神经损伤，后期很难治愈［11-12］。羟考酮缓释片，患者可根据自己的生活习惯，每12 h 用药1 次，不要随意更改剂量和时间。教会患者自己评估疼痛评分，如果出现3 分以上的爆发痛，可以口服10 mg 吗啡片。若24 h 内爆发痛超过2 次，及时和主管医生联系调整治疗方案。深入浅出的药学宣教，与医生紧密配合，为患者提供良好医疗服务，保证患者接受有质量的癌痛治疗。

除阿片类镇痛药物，患者教育内容也应包括其他药物的不良反应教育，保证癌痛治疗全流程的顺利进行，例如唑来膦酸3 d 内可能出现的流感症状。药师对其发生时间及形式进行预判并提前告知患者，消除患者用药顾虑，提升患者依从性，保证药物治疗的有效性。

总之，在治疗过程中，药师全面掌握癌痛的评估，参与药物的选择，为医生提供剂量调整依据，开展用药监护及不良反应的预处理，对患者进行用药教育和宣教。临床药师与医生密切合作，共同促进药物科学合理使用，是提升医疗服务水平的重要保证，也使临床药学服务的价值得以彰显。