凝血指标和抗凝因子在肺栓塞疾病中的预测价值

贾文浩 徐芳芳 谢鑫友 宋静娟

肺栓塞是指血液中形成的栓子栓塞在肺部动脉或其分支中，阻塞血液流动，进一步影响肺循环功能障碍的病理综合征，其发病率与死亡率居高不下，仅次于急性心肌梗死和脑卒中[1～3]。近几年，我国确诊的肺栓塞病例数急速上升，临床症状隐匿，并且易漏诊、误诊[4,5]，通常会误诊为循环系统疾病或呼吸系统疾病等心肺疾病[6]。目前对于肺栓塞的诊断还是以计算机断层扫描、肺血管造影为主，但该项检查并不适合在所有疑似肺栓塞病例中使用，因为它涉及到电离辐射。并且肾病患者和造影剂过敏患者也不适用。尽管现在采取D-二聚体来辅助诊断，但D-二聚体特异性较差，会在凝血或纤维蛋白溶解激活的情况下出现假阳性，例如怀孕、炎症、癌症等[7～9]。目前，凝血因子是引起肺栓塞的高度公认的因素，而活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）受凝血因子Ⅱ、V、Ⅷ、Ⅻ的活性影响，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）是衡量凝血因子Ⅰ、Ⅱ、V、Ⅶ和X 活性的指标，凝血酶时间（prothrombin time，TT）是用于测量血浆中凝血酶活性的指标，纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）是动脉血栓形成的关键因素[10]，并且在《肺血栓栓塞症诊治与预防指南（2018）》中，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）、蛋白C（protein C，PC）、蛋白S（protein S，PS）缺乏也被列为肺栓塞常见危险因素中[11]，因此，本次研究旨在探究PT、APTT、TT、FIB、D-二聚体、AT-Ⅲ、PC、PS、狼疮样抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）在诊断肺栓塞患者中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年4 月至2022年1 月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院就诊的111 例肺栓塞患者纳入肺栓塞组，选取100 例生育咨询门诊中的健康人员纳入非肺栓塞组。肺栓塞组入选标准：符合2018 年肺血栓栓塞症诊治与预防指南[10]的诊断标准；年龄＞18 岁。排除标准为：①血液系统疾病；②既往存在肺栓塞史；③近6 个月内使用过抗凝药物或者溶栓药物；④妊娠；⑤合并其他严重疾病，如血栓性疾病，严重的肝肾功能不全，弥散性血管内凝血等。非肺栓塞组入选标准：年龄＞18 岁；排除血液系统疾病、血栓相关疾病病史患者。肺栓塞组中男性53 例、女性58 例；年龄（62.64±16.60）岁；6 个月均内无手术史，患者疾病谱为：急性胰腺炎1 例、恶性肿瘤术后17 例、慢性阻塞性肺疾病1 例、甲减1 例、甲亢2 例、心肌病1 例、冠脉桥1 例、慢性支气管炎1 例、慢性萎缩性胃炎2 例；合并高血压48 例，合并糖尿病11 例，无明显基础疾病33 例。非肺栓塞组男性24 例、女性76 例；年龄（40.88±15.63）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 方法 两组患者禁食8 h 后采用1∶9 体积0.109 mol/L 枸橼酸钠的真空管采集静脉血液标本，采血后立即上下颠倒混匀3～4 次，血液样本在转速为3 500 g/min 的离心机里离心15 min，将离心后的血液标本（血浆）采用全自动立式凝血分析仪STA R Max 进行APTT、PT、FIB、TT、D-二聚体、LAC 测定，Sysmex CS-5100全自动凝血仪（由日本Sysmex公司生产）进行AT-Ⅲ、PS、PC测定，所有试验均按照仪器及项目标准操作规程进行。质控品均为原装质控。

1.3 指标正常参考范围 本次研究凝血指标正常参考范围均参照浙江大学医学院附属邵逸夫医院的正常参考范围：PT 为11.50～14.50 s，APTT 为29.20～41.20 s，TT 为14.50～18.50 s，FIB 为2.00～4.00 g/L，D-二聚体为0.00～0.50 μg/mL，AT-Ⅲ为70%～125%，PS 为60%～130%，PC 为70%～140%，LAC＜1.2。

1.4 统计学方法 采用IBM SPSS 23.0软件进行数据统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（）来表示，组间比较采用两独立样本t检验方法；非正态分布的计量资料的采用中位数（四分位数）来描述，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料用百分比（%）表示，并且采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析各项指标诊断肺栓塞疾病的价值。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺栓塞组与非肺栓塞组APTT、PT、FIB、TT、D-二聚体、AT-Ⅲ、PS、PC水平比较见表1

表1 肺栓塞组与非肺栓塞组APTT、PT、FIB、TT、D-二聚体、AT-Ⅲ、PS、PC水平比较

由表1 可见，肺栓塞组APTT、PT、D-二聚体、FIB 水平、LAC＞1.2 比例高于非肺栓塞组（Z分别=-3.48、-5.44、-4.70，t=2.28，χ2=7.58，P均＜0.05），AT-Ⅲ、PC 水平均低于非肺栓塞组（t分别=-2.24、-3.71，P均＜0.05），两组TT 和PS 比较，差异均无统计学意义（t分别=1.18、0.35，P均＞0.05）。

2.2 ROC曲线分析

2.2.1 APTT、PT、FIB、D-二聚体预测肺栓塞诊断的ROC 曲线分析见图1

图1 APTT、PT、FIB、D-二聚体预测肺栓塞诊断的ROC曲线

由图1可见，APTT、PT、FIB、D-二聚体诊断肺栓塞的曲线下面积分别为0.69（95%CI0.55～0.79）、0.81（95%CI0.69～0.94）、0.66（95%CI0.51～0.82）、0.76（95%CI0.66～0.87），提示APTT、PT、FIB、D-二聚体对肺栓塞诊断有预测价值，其中PT的诊断价值最高。

2.2.2 AT-Ⅲ、PC预测肺栓塞诊断的ROC曲线分析见图2

图2 AT-Ⅲ、PC预测肺栓塞诊断的ROC曲线

由图2可见，AT-Ⅲ、PC诊断肺栓塞的曲线下面积为0.59（95%CI0.52～0.67）、0.65（95%CI0.57～0.72），提示AT-Ⅲ、PC 对肺栓塞诊断价值不高。

2.2.3 凝血指标和抗凝因子联合预测肺栓塞诊断的ROC曲线见图3

图3 凝血指标和抗凝因子联合预测肺栓塞诊断的ROC曲线

由图3 可见，联合诊断肺栓塞的曲线下面积为0.87（95%CI0.78～0.97）。

3 讨论

肺栓塞是一种较常见的且具有潜在致命性的疾病，发病机制复杂。肺栓塞的危险因素较多[12,13]，发病率和死亡率都很高[14]。在特殊人群（造影剂过敏、肾病患者）中作为肺栓塞诊断“金标准”的CT 肺动脉造影也存在一定缺点，D-二聚体也会受其他因素影响产生假阳性[15]。因此，探究灵敏度高、特异度强的诊断指标对提高诊疗效果具有重要意义。

本次研究结果显示肺栓塞组APTT、PT、D-二聚体、FIB 水平、LAC＞1.2 比例高于非肺栓塞组（P均＜0.05），AT-Ⅲ、PC 水平低于非肺栓塞组（P均＜0.05），两组TT 和PS 比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。说明APTT、PT、D-二聚体、FIB、LAC、AT-Ⅲ、PC 均可为肺栓塞诊断提供相应价值，而TT、PS则对肺栓塞诊断意义不大。

本次研究通过ROC 曲线分析得出APTT、PT、FIB、D-二聚体、AT-Ⅲ、PC 诊断肺栓塞的曲线下面积分别为0.69、0.81、0.66、0.76、0.59、0.65，6 项指标联合诊断肺栓塞的曲线下面积为0.87，其效能高于其中任意一者单独检测，说明6 项指标联合诊断可在肺栓塞诊断中提供较高应用价值，同时也可为肺栓塞患者疾病治疗效果的评估提供参考。