制备医用氧的分子筛制氧系统安全有效性研究

王琳 李博然 蔡洋 刘彦安 刘佳 黄亮 湖北省药品监督管理局审评中心 （湖北 武汉 430071）

内容提要： 基于目前已注册上市的产品，介绍一种可制备医用氧（氧浓度≥99.5%）的分子筛制氧系统，分析其常见的风险，并立足于注册审评，从技术要求和性能研究、燃爆风险研究、使用稳定性研究、说明书和警示信息四个方面，探讨医用分子筛制氧系统的安全有效性研究。

制氧方法主要包括深冷空气分离法、分子筛变压吸附法、膜分离法。深冷空气分离法利用氧气和氮气的沸点不同，将空气降温、液化后进行精馏，获得纯净的氧气。该方法对设备使用材料、工艺标准的要求较高，设备的建设、运行、维护成本也较高[1]。膜分离法利用氧气和氮气在膜中的不同渗透速率，分离制取氧气，也可获得高浓度的氧气。该方法的制氧设备结构简单，体积小，产气快，增加膜组即可增容产气量，缺点是需要定期更换制氧膜，不够经济。分子筛变压吸附法利用分子筛对氮气和氧气吸附性能的差异，使用分子筛吸附氮气、富集氧气。设备开机即可连续供氧，具有经济节能、供应稳定、使用维护方便等优点。但只能制取浓度93%±3%的氧气，即富氧空气（93%氧），难以进一步提高气体氧浓度[2]。

绝大部分用于医疗机构的中心制氧系统采用的是分子筛制氧原理，只能制取富氧空气。极少数中心制氧系统可制取医用氧（氧浓度≥99.5%），其制氧原理为膜分离制氧或分子筛制氧原理。分子筛制氧高效、低成本，但制备的氧浓度相对较低。本文基于目前已注册上市的产品，介绍一种可制备医用氧的分子筛制氧系统，并立足注册审评，思考医用分子筛制氧系统的安全有效性研究。

1.制备医用氧的分子筛制氧系统

1.1 医用氧制备原理

制备医用氧的流程大致可分为制备富氧空气和制备医用氧两个步骤，具体如下。

第一步，利用变压吸附法（Pressure Swing Adsorption，PSA），以空气为原料制取富氧空气。沸石分子筛的晶体结构在高压状态可产生强大的电极性，氮气在该电极性作用下产生诱导电偶极矩，并被沸石分子筛牢牢吸附。空气中的二氧化碳、一氧化碳、气态酸碱等其他气态氧化物分子极性很强，沸石分子筛对这类分子也有很强的吸附性。而氧气分子与沸石极性表面的作用微弱、不被吸附。在吸附阶段，加压空气从底部注入装有沸石分子筛的吸附塔，高压状态下，空气中的氮气分子被沸石分子筛大量吸附，氧气因吸附较少，在吸附塔顶聚集，并经管道输送至氧气储气罐进行储存。在解吸阶段，沸石分子筛吸附容量接近饱和时，对吸附塔减压，沸石分子筛对氮气的吸附能力下降，吸附的氮气被释放到大气中，分子筛解吸再生。沸石分子筛再生完成后，进行下一轮加压吸附、减压解吸。使用两个（或两个以上）吸附塔轮流交替工作，通过阀门控制，使一个吸附塔处于吸附时，另一个吸附塔解吸再生，便可稳定连续制取氧浓度90%～96%的富氧空气[3,4]。

第二步，以碳分子筛作为吸附剂，利用变压吸附进一步纯化富氧空气，制备医用氧气。氧分子直径比氮分子小，在加压条件下，氧气分子在碳分子筛孔道中的扩散速度是氮气分子的数百倍，碳分子筛能快速吸附大量氧气分子，未被吸附的氮气则从吸附塔顶部排出。若控制好每个周期内的加压吸附时间，当氧气已充分吸附、而氮气还未吸附（或极少量吸附）时，即停止吸附过程，使碳分子筛迅速减压解吸、释放氧气，氧气和氮气进一步分离[5]。碳分子筛吸附塔的加压吸附氧气、减压解吸再生的循环过程与沸石分子筛吸附塔基本一致，也可以使用两个或多个碳分子筛吸附塔交替工作，连续产出氧气。经过两步吸附，可制得氧浓度99.5%以上的医用氧。

1.2 分子筛制氧系统结构组成及各部件的功能

分子筛制氧系统的结构较为庞大复杂，主要包括：用于压缩空气的压缩机、用于干燥空气的干燥机、用于气体暂存和稳压的储气罐、用于制取医用氧的分子筛吸附塔、为系统各设备供电和自动化控制的PLC电控柜，以及各种过滤和监测报警装置。各组件通过管道和阀门连接。过滤装置包括不同种类及精度的过滤器，用于过滤油污、水分、固体颗粒、微生物等，以及除去异味；监测报警装置如流量计、氧气分析仪等，用于分析氧流量、氧含量、水分和杂质含量等理化性能，并在氧气不合格时报警。医用分子筛制氧系统结构及制氧流程见图1。

图1.医用分子筛制氧系统结构及制氧流程

2.制备医用氧的分子筛制氧系统常见风险

2.1 氧浓度不合格、污染物超标的风险

制氧系统产出的氧气浓度降低、水分和污染物超标是最为常见的风险，空气压缩机或干燥机的故障、分子筛的受潮或粉化、阀门或过滤器滤芯堵塞等均可导致氧气质量下降。

若吸附塔内的分子筛装填得不够紧实，在吸附与再生的循环过程中，气流方向不断切换，分子筛随之发生移动、碰撞和粉化。分子筛粉化后会随着制备的气体，进入各阀门、过滤器，导致阀门、滤芯堵塞。沸石分子筛极易吸水受潮。水分子是极性很强的分子，与沸石分子筛极易结合，且结合紧密，难以解吸，导致沸石分子筛的吸附容量下降，进一步造成产氧量、氧浓度降低。分子筛中的氧化铝、氧化硅、氧化镁等氧化物还会与二氧化碳、水发生反应，生成碳酸盐，失去吸附功能。若分子筛发生粉化后受潮，碳酸盐沉淀可能在制氧系统的各处产生，导致管道、阀门等结垢堵塞[6]。正常使用的分子筛也会逐渐老化，吸附能力下降。当下降至一定值，就会影响制备氧气的浓度，一般使用4～6年需要更换一次分子筛。

氧气浓度不达标，直接影响患者正常用氧。呼吸机、麻醉机等急救设备也会因氧气浓度过低而无法正确设定急救设备的氧浓度参数、无法正常运行，甚至损坏[7]。在一些危险性较高的抢救或手术场景，如：在重症监护室中进行急性呼吸窘迫综合征治疗、心肺复苏时，氧气质量更是直接影响患者生命安全[7]。

氧浓度不合格的另一原因是制氧系统的产氧量与医疗机构的用氧需求不匹配。在用氧高峰期，如新型冠状病毒肺炎疫情期间，同一时间使用氧气的患者过多，超出制氧系统的承载量，又无法及时补充或切换其他供氧源，终端氧气的浓度就会降低。

医用氧气中的污染物包括水、固体颗粒物、一氧化碳、甲烷等有害气体或物质。污染物含量超标通常由于干燥机、过滤器未正常工作导致。过滤器的种类包括粉尘过滤器、活性炭除味过滤器、除菌过滤器、除油过滤器等，根据需要安装在系统的前、中、末端。长期未更换的滤芯可能因杂质过多而堵塞，引起氧浓度降低和杂质超标。污染物超标既影响患者的健康，也会导致设备、管道老化、损坏。水分超标会使制氧系统的分子筛受潮、管道内壁腐蚀、滋生细菌和异味[8]。

2.2 超压风险

制氧系统中的储气罐、吸附塔均为压力容器，内部压力可达1MPa以上。储气罐和吸附塔使用年限通常在10年以上，长期暴露于空气和富氧空气环境、温度变化、腐蚀物质都可能影响压力容器的耐用性。若罐体出现裂缝、失去密封性，可能发生泄漏甚至爆炸，还会造成潜在的火灾风险。压力容器和管道的生产、焊接和后期维护都影响着整个制氧系统的安全。

2.3 火灾风险

氧气是助燃气体，制氧设备属于火灾风险较高的设备。阀门在高低压段之间突然打开形成“绝热压缩”，或连接管道内的粉尘、焊渣等与管道内壁摩擦都可能产生局部高温，引起管道或阀门内存在的油脂、橡胶等低燃点的物质燃烧[9]。与制备93%氧的制氧系统相比，制备医用氧的制氧系统因含有大量碳分子筛，火灾风险更高，在高压、高浓度的氧条件下，若不能控制好温度，碳分子筛可能发生自燃，进一步引发爆炸。

2.4 警示信息风险

制氧系统的警示信息风险包括对氧气浓度和质量等参数、设备压力、运行温度等的显示或异常报警不准确，报警限值设置值不合理，监测和报警系统缺少备用电源，甚至无报警装置。也包括设备压力容器标志、气体浓度标志和防火、防静电等警示标志的缺失，说明书中对各种注意事项的警示说明不充分。

3.制备医用氧的分子筛制氧系统安全有效性研究

3.1 技术要求和性能研究

制备医用氧的分子筛制氧系统可参照YY/T 1468-2016的适用条款制定产品性能指标。YY/T 1468-2016规定了与医用气体管道分配系统相接的氧气浓缩器供气系统的安全和性能要求，涵盖了材料、设计、安装等要求，整个供气系统通常包括一个或多个分子筛制氧系统（设备）组成的主要供气源及辅助供气源、备用供气源。产品性能指标主要包括产氧量、氧气质量（氧浓度、氧气中水分和污染物的限值）、报警及报警限值、噪声、安全、电磁兼容等。产品的基本安全和基本性能、电磁兼容应分别符合GB 9706.1-2020、YY 9706.102-2020，报警系统应符合YY 9706.108-2021。

制备的气体质量应符合我国法规要求，医用分子筛制氧系统制备的富氧空气按药品监管，其质量应符合国家药典委员会制定的富氧空气标准（93%氧，标准编号：WS1-XG-008-2012）要求[10]；制备的医用氧已被《中华人民共和国药典》收录，其质量应符合药典标准；除此之外，可参照GB/T 8982-2009制定医用氧的质量要求。

分子筛吸附塔、储气罐等压力容器需符合《中华人民共和国特种设备安全法》等相关法律法规要求。每一个压力容器均应具有《压力容器质量证明书》，并应与罐体铭牌内容一致。

技术要求还应明确各型号规格的区别。制氧系统通常根据产氧量划分为多个型号规格。因制氧系统中空压机、干燥机、过滤器的处理流量，储气罐、吸附塔的容量，以及分子筛的装填量都与产氧量相匹配，建议以表格形式说明各型号规格所配备的关键组件的参数信息，以及产品的产氧量等技术参数。

3.2 燃爆风险研究

应根据YY/T 0882-2013考虑医用分子筛制氧系统与氧气的兼容性，并提供兼容性和燃爆风险的研究资料，包括对使用的材料以及润滑剂的说明，对材料和润滑剂的清洁、防火、耐腐蚀性进行的研究和验证。与氧气接触的气罐、管道、阀门等部件以及润滑剂，在各种操作条件下，应保证清洁、耐腐蚀、抗氧化，与氧气接触不得产生燃爆风险，在正常状态及单一故障状态下，燃爆风险应可接受。

3.3 使用稳定性研究

医用分子筛制氧系统整体较为庞大，组成部件较多，各主要组成部件之间由气体输送管道连接。进行使用稳定性研究时可将整个系统进行分解，明确可更换部件和不可更换部件，分别对各部件的使用期限进行评价，最后综合确定整个系统的使用期限[11]。

电控柜、空气压缩机、干燥机、监测报警装置等电气设备，可参考供应商提供的说明书或规格书分析使用期限，也可通过加速/实时老化试验确定使用期限，电气设备在使用期限内应能保证安全性；阀门、连接件等运动部件可通过疲劳试验确定使用期限，或根据使用经验数据分析。分子筛的使用期限可通过短期模拟运行分析分子筛的衰减情况，或根据在工业制氧设备上的使用经验数据、供应商的说明书等进行分析研究。进行所有的试验或分析时应考虑医疗环境的使用频率和强度。储气罐、吸附塔等压力容器以及压力管道的使用期限需根据其《压力容器质量证明书》确定。无论通过哪种途径研究产品的有效期，均需考虑压力容器的使用期限，且不可超出《压力容器质量证明书》规定的使用期限。

过滤器为可更换部件，医用分子筛制氧系统通常包含多个过滤器，应分别对各种过滤器滤芯的更换周期进行研究。分子筛长时间使用后可能发生老化、粉化或受潮，导致氧浓度下降，在使用期限研究中也可将分子筛作为可更换部件，此时应对其更换周期进行研究。

3.4 说明书和警示信息

产品说明书应提供选址、安装的说明，并明确应按照GB 50751-2012《医用气体工程技术规范》进行安装施工；提供产品使用期限、可更换部件的更换周期、保养维护周期及方法；提供关于报警及处理方法的说明。说明书还应提供对火灾和爆炸危险的警示和说明，如供氧站应有“防火”“防静电”“禁烟”“禁油”等警示标识；以及提供对氧气使用的警示说明，如富氧空气/医用氧的使用应遵循医疗机构的相关规定、氧中毒或氧过敏患者禁用等。

4.小结

中心制氧供氧系统已经成为现代化医院必备的医用气体供应装置，也是衡量医院建设水平、设备水平以及综合水平的重要因素[12]。新型冠状病毒肺炎疫情期间，高流量氧疗是治疗新型冠状病毒感染造成的呼吸困难和低氧血症的直接手段，由于氧气用量陡然增加，加之供气系统前期规划不充分，制氧设备长期使用导致磨损、老化，使得氧气供应出现短缺。医用分子筛制氧系统是医疗机构对现有设施扩容升级改造的关键一环，分子筛制氧优势明显，但氧气浓度不高，且波动较大，制约了分子筛制氧系统在临床治疗中的应用。本文介绍的分子筛制氧系统可以制取医用氧，将大大拓展该方法的临床应用。目前同类制氧设备较少，暂无注册指导原则，本文立足于注册审评，思考此类产品的风险及审评关注点，希望为产品的研发验证、注册审评发挥指导作用。