数据挖掘总结韩祖成治疗郁病的用药规律

惠波波 张晓乐 王 渊 韩祖成 袁 捷 王 翠

(1 陕西中医药大学,咸阳,710046; 2 陕西省中医医院,西安,710003)

抑郁症(郁病)是一种以显著而持久的情绪低落、兴趣缺乏、思维及认知功能迟缓为主要临床特征的疾病,具有高患病率、高致残率、高自杀率、高复发率的特点,同时也带来了严重的社会经济负担[1]。据世界卫生组织最新统计,全世界抑郁患者达3.6亿人,预计到2030年抑郁症在全球疾病总负担中将升至第1位[2-3]。现代医学治疗抑郁症主要以药物治疗为主,由于抗抑郁西药有一定的不良反应、耐药性和药物依赖性等缺点影响疗效,抑郁症属中医学的“百合病、脏躁、梅核气、郁证、郁病”等情志病,中医内科学将其归属于“郁证”,临证时中医病名常以“郁病”作为统称,现代医学病名根据患者的现有情绪及状态表现过程统称为“抑郁状态”。而中医治疗郁病历史悠久,具有丰富的实践经验,能弥补现代医学治疗不足且无不良反应和药物依赖性,因此中医药治疗抑郁症越来越多地被精神医生及患者认可。

古今医案云平台是整理、挖掘、继承、发扬名老中医临床宝贵经验的很好方法,数据挖掘能够高效地提取医家的辨证思路、组方特点、用药经验等隐性知识,有利于医家学术思想的共享与传播[4]。韩祖成为陕西省第二届名中医,一级主任医师,第六批全国老中医药学术经验继承指导老师,陕西省中医医院脑病医院院长,博士研究生导师,长安中风刚柔相济流派第三代传承人,从事中医内科脑病的临床及科研工作近40年,对焦虑、抑郁、失眠等神志病有一套行之有效的方法[5]。在全面继承其老师李宝华治疗郁病经验基础上,对中医神志病方面创新发展并提出了“疏肝健脾、理气开郁”“宁心安神、清心除烦”的治疗大法[6]。因此通过收集韩祖成门诊诊治郁病的有效原始病例,利用古今医案云平台软件进行数据挖掘,分析处方的内在规律,并结合临床诊治经验,总结韩祖成对郁病病机的认识,以期为抑郁症的临床用药及新药研制提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 选取2019年7月至2020年7月陕西省中医医院脑病二科韩祖成主任门诊的患者病历资料。本研究已通过陕西省中医医院伦理委员会审查[伦理批件号为:(2019)伦审第(07)号] 。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)[7],出现情绪低落、兴趣缺乏、或乐趣丧失等抑郁核心症状,合并一些心理症状或躯体症状,抑郁量表评分符合抑郁症诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医内科学》[8]《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[9]中有关郁病的诊断标准,具体如下。1)主要症状:郁闷不舒,思绪不安,太息,胁肋胀痛,或纳差、食少,咽中如有异物梗阻咳吐难出,入睡困难、梦多,焦躁易怒、悲忧欲哭等症状;2)次要症状:常常伴随紧张、恐惧、悲观、忧郁、愤懑等情志异常表现。诊断标准:根据各个系统相关的体格检查与检验可以排除器质性疾病且满足主要症状和次要症状均至少包含一项即可诊断。证候诊断标准:1)肝气郁结证:精神抑郁,情绪不宁,善太息,胸部满闷,胁肋胀痛,痛无定处,伴脘闷嗳气,不思饮食,大便不调,女子月事不行;舌质淡红,苔薄腻,脉弦。2)气郁化火证:急躁易怒,胸闷胁胀,伴口干苦,或头痛、目赤、耳鸣,或嘈杂吞酸,大便秘结;舌质红,苔黄,脉弦数。3)痰气郁结证:精神抑郁,胸部满闷,胁肋胀满,伴咽中如有异物梗死,吞之不下,咯之不出;苔白腻,脉弦滑。4)心神失养证:精神恍惚,心神不宁,多疑易惊,伴悲忧善哭,喜怒无常,时时欠伸,或手舞足蹈,喊叫骂詈;舌质淡,脉弦。5)心脾两虚证:多思善虑,心悸胆怯,伴失眠健忘,头晕神疲,面色无华,纳差;舌质淡,苔薄白,脉细弱。6)心肾阴虚证:虚烦少寐,惊悸,伴健忘,多梦,头晕耳鸣,五心烦热,腰膝酸软,盗汗,口干咽燥,男子遗精,女子月经不调;舌红,少苔或无苔,脉细数。证候标准包括:主要症状、伴随症状至少包含1项结合舌脉符合即可诊断,临证时由于患者实际情况往往有多种证型同时存在的可能,实际以韩老师辨证结果为主。

1.3 纳入与排除标准 病案资料纳入标准:1)病例资料完整,病例信息包括姓名、性别、年龄、抑郁时间、伴随症状及中、西医诊断、用药处方等;2)第一诊断须符合上述中医、西医诊断标准;3)就诊时主诉及主要就诊目的以抑郁、情绪低落、兴趣缺乏为主；4)纳入病案有具体的中药处方；5)就诊后有复诊，且治疗后疗效较好服药后主要症状或次要症状较就诊前有明显减轻)，选取首诊病历。病案资料排除标准：1)合并有心、脑、肾等严重原发性疾病者；2)采用中西医结合，西医治疗为主，中医辅助治疗的处方；3)中医治疗以非中药处方为主的中成药治疗；4)间断就诊，中间停药时间超过1个月以上；5)病案患者近1个月内服用西药治疗，或正在进行西药治疗。

1.4 数据录入与术语规范 从古今医案云平台WEB端(以下简称“云平台”)下载Excel模板,双人分别录入,录入后交叉核对,若存在不同则协商解决,以确保数据的准确性。对纳入中药名称进行规范化处理。参考《中药学》[10]和《中华人民共和国药典》[11]对中药名称统一规范,如“生龙骨、煅龙骨”统称为龙骨,“炒栀子、山栀子、焦栀子”统称为栀子,“麸炒白术、生白术、炒白术”统称为白术,“炙甘草、甘草片、生甘草”标准化后为“甘草”等。

1.5 数据挖掘 将标准化的数据批量导入分析池,利用软件中药物频次及药物组合频次统计、中药四气、五味、归经及功效分析、关联规则分析以及聚类分析等功能,从多个角度对处方进行全面分析,寻找常用药物及药物组合,探索药物之间隐藏的配伍关系,挖掘核心处方。

1.6 临证经验 本研究采用数据挖掘结合临证经验,定量、定性分析,通过本次数据挖掘出的结果与韩祖成对郁病的病因病机、立法依据、组方思路、用药配伍及加减规律的认识进行结合分析。

2 结果

2.1 药物频次分析结果 本研究经筛选分析后,共得到有效病案213份,涉及中药109味,总用药频次为4 193次。使用频次大于150的中药有10味,按由大到小排列依次为茯苓、甘草、白术、合欢皮、柴胡、当归、白芍、薄荷、酸枣仁、百合。见图1。

图1 中药频次-分布情况

2.2 中药属性分析 对本研究的213份病案所涉及的109味中药进行四气、五味、归经、功效统计,其中药物四气以温性(1 493次,占比35.6%)、平性(1 292次,占比30.9%)、寒性(919次,占比21.9%)居多;五味频次中以甘味最多(2 625次,占比42.1%),辛味(1 577次,占比25.3%)和苦味(1 201次,占比19.2%)次之;归经频次中心经(2 036次,占比20.3%)、脾经(1 879次,占比18.8%)、肺经(1 787次,占比17.8%)、肝经(1 778次,占比17.8%)、胃经(1 016次,占比10.2%);药物功效频次以止汗为最多(450次,占比17.1%),润肠通便(314次,占比12.0%)、疏肝解郁(308次,占比11.8%)、解表散寒(262次,占比10.0%)次之。见图2～5。

图2 中药四气-雷达分布

图3 中药五味-雷达分布

图4 中药归经-雷达分布

图5 中药功效-分布情况

2.3 关联规则分析 通过云平台“数据挖掘”模块进行关联规则分析,置信度设置为≥80%,支持度设置为≥60%,提升度设置为>99%,并按同现频次、置信度、支持度、提升度综合由高到低排列,重要药物关联规则按频次排序为:甘草-茯苓-白术(204次)、甘草-茯苓-合欢皮(196次)、茯苓-合欢皮-白术(196次)、当归-茯苓-柴胡(195次)、甘草-合欢皮-当归(191次)等。见表1。

表1 213首处方中同现频次≥149次的中药-中药-中药关联分析

2.4 药物聚类分析 通过古今医案云平台对高频用药(使用频次排前20名)进行聚类分析,聚类方法选择最长距离法,距离类型选择绝对值距离,得到4首新方:1)龙骨、浮小麦、酸枣仁、柏子仁;2)生姜、薄荷、百合、紫苏叶、柴胡、当归、白芍、合欢皮、甘草、茯苓、白术;3)远志、牡丹皮、栀子、玫瑰花、甘松、贯叶金丝桃;4)石菖蒲、郁金、大枣、党参、佛手、葛根、红景天、紫石英。见图6。

图6 中药聚类分析

3 韩祖成诊治郁病辨证经验及用药特色

3.1 辨证经验 韩祖成精研医理,在总结继承长安中风刚柔相济流派第二代传承人李宝华治疗郁病经验基础上,并结合多年临证经验,认为郁病病因多为肝气郁结、情志不畅、脏腑气机郁滞、神明失养,病机为“肝气郁结,心、脾、肾脏腑功能失调”,而结合现代人生活压力大、饮食不规律、经常夜不能寐,故易出现肝气郁结、脾胃虚弱、心血不足3种病理因素交相互结,基于此提出郁病核心病机为“肝郁脾虚、心神失养”,所以治疗主要以“疏肝健脾、解郁安神”为治疗大法。临证时,韩老师活用逍遥散,根据临床症状、舌脉、虚实、寒热(主要看是否有口干、口苦、大便干或稀,怕冷或怕热等)分阴阳属性,偏阳盛者以肝郁甚,表现为郁而化热,情绪烦躁,易怒不安,口干、口苦,大便干,舌质淡苔薄黄,脉弦数,以自拟方“解郁安神方”加减[12],即逍遥散加牡丹皮、栀子、酸枣仁、柏子仁、合欢皮、远志以解郁安神、疏肝清热;偏阴盛者则以脾虚症状明显,表现为情绪低落,缺乏兴趣,思虑难寐,怕冷,纳差,大便不成形,全身乏力,舌质淡,苔薄白,脉弦细,故以自拟方“理气安神方”[13],即逍遥散去寒凉薄荷加酸枣仁、柏子仁、石菖蒲、郁金、巴戟天、百合、合欢皮、紫苏叶、甘松等以疏肝健脾、理气安神。另外根据其他主要临床表现可将郁病分为:心火亢盛、痰湿蕴脾、脾虚湿盛、心脾两虚、心肾阴虚等5种证候。对于心火亢盛型,则选其科室协定方“五心宁心汤”加减[14];痰湿蕴脾者予以“二陈汤”为基础方;脾虚湿盛者,予以参苓白术散加减[15];心脾两虚证,治以归脾汤加减;心肾阴虚证,以六味地黄汤加减。

3.2 用药特色 韩老师治疗郁病,善用药对,且药性平和中正顾护脾胃,如:柴胡-白芍、白术-茯苓、酸枣仁-柏子仁、百合-紫苏叶、合欢皮-远志、当归-龙眼肉。另一方面韩老师用药剂量普遍较小(最大剂量不超过20 g),以药典常规剂量为标准,不用或少用有不良反应的药物,药量安全、可靠,且疗效较好。韩老师亦常用功效相同的药相须配伍以加强药物疗效:如龙骨-浮小麦、党参-白术、黄芪-红景天、牡丹皮-栀子、山楂-麦芽-神曲、佛手-香橼、菊花-桑叶、川芎-葛根等。另外韩老师在诊治疾病中不忘治未病思想,受《金匮要略》“见肝之病,知肝传脾,当先实脾……”思想的影响[16],尽管现代大多数医家均认为郁病病机以“肝郁”为主,以“疏肝”为治疗第一大法,但韩老师不拘泥于大众思想局限,在大量的诊治郁病中总结发现,肝郁日久会影响脾土健运,再结合饮食不规律、暴饮暴食、肥甘厚味,脾胃早已受损久矣,因此强调疏肝的同时一定要固护脾胃,故在选方的基础上往往根据脾胃虚弱情况加入健脾和胃之药。最后韩老师还经常告诫学生,为医者一定要做到对药物的属性了解清楚,不仅要熟悉药物的功效、四气五味、配伍禁忌等,还需掌握药物的现代药理学研究,只有把药物掌握清楚熟悉,临床诊治疾病开方时才能做到“手中有粮,心中不慌”。

4 总结

抑郁症(郁病)是心境障碍的类型之一,以心境低落、兴趣减退或精力疲乏为主要的临床特点,严重影响到患者的学习、工作及其社会功能。抑郁症作为一种神志病中常见的临床病症,其患病率、复发率、致残率、自杀率呈逐年上升趋势,已经成为多种疾病的独立危险因素,同时能够引起和加重某些慢性疾病,给国家、社会、家庭带来了严重的影响。据卫生统计学分析[17],我国每年因抑郁症造成的缺勤、医疗开支以及其他费用在494亿人民币左右。再结合我国抑郁症人数预计9 000万左右,而此数据仍在逐年上升,无可否认,抑郁症已成为21世纪困扰人类身心健康的重大精神疾患,已成为常见病、多发病,因此中西医结合诊治抑郁症将成为时代发展的趋势和潮流。

韩祖成主任从医近40载,门诊患者量多,年门诊量总数接近1万例,而随着神志病患者人群基数的增长,其治疗郁病的患者人数占四分之一,其临床效果显著,而其在继承长安中风刚柔相济流派第二代传承人李宝华的基础上,发展和创新诊治神志病辨证思路,带领科室团队又完成了“失眠颗粒(陕药制备字Z20200063000)[18]、百合郁金丸(陕药制备字Z20210102000)、宁心除烦丸(陕药制备字Z20210110000)”等自产制剂的研发及临床使用,并结合现代人生理体征,总结出“肝郁脾虚、心神失养”为郁病的核心病机,提出以“疏肝健脾、解郁安神”为郁病的主要治法,并且在诊治郁病方面有着其独特的诊治经验和心得体会。

本通过古今医案云平台分析韩祖成辨治郁病的用药经验,经关联规则和聚类算法,提炼出治疗郁病的常用药物,并结合韩老师临床诊治郁病经验及用药特色,定性和定量的结合,综合全面地反映了韩祖成治疗本病的用药规律,进一步挖掘其学术思想,为郁病的辨证治疗提供参考借鉴。

药物频次分析中,使用频次最高的前10味中药分别为茯苓、甘草、白术、合欢皮、柴胡、当归、白芍、薄荷、酸枣仁、百合。其中健脾的药有(茯苓、甘草、白术),疏肝解郁药有(柴胡、当归、白芍、薄荷),养血安神药有(酸枣仁、百合、合欢皮),充分体现出韩祖成治疗郁病的原则为疏肝健脾、解郁安神。从药物四气五味分析来看,韩祖成治疗郁病的中药药性多偏温平寒,药味多甘辛苦,药物归经有心、脾、肺、肝、胃经,出现频次最高的药物为茯苓,其次为甘草、白术、合欢皮、柴胡等。茯苓功效为利水渗湿、健脾、宁心安神[19],而早在《神农本草经》中就提出“茯苓主胸胁逆气忧恚,惊邪恐悸,……久服安魂养神,不饥延年”,而现代药理研究也证实茯苓具有镇静、安眠之功效[20];郁病属情志病,病位与肝、脾、心、肾脏腑密切相关,韩老师结合大量临证经验及总结,认为“肝郁脾虚”在郁病病机中占据主要地位,故以疏肝健脾为主要治疗原则,甘草、白术,为益气健脾之要药;合欢皮在《神农本草经》是“安五脏,利心志,令人欢乐无忧”[21],在《本草求真》是“服之脏腑安养,令人欢欣怡悦”。柴胡疏肝解郁,与合欢皮二药相须为用以增强疏肝解郁之效,健脾药与疏肝药的配伍正符合韩老师辨证郁病“肝郁脾虚”病机之特色,另外药物关联规则中的“甘草-茯苓-白术”“甘草-茯苓-合欢皮”“茯苓-合欢皮-白术”“当归-茯苓-柴胡”“甘草-合欢皮-当归”亦为韩老师治疗郁病的重要药物组成。因此药物频次、关联规则分析均较好地反映了韩祖成治疗该病的辨证用药配伍规律。

结合距离及中药功效分析,对用药频次前20位的药物进行聚类分析得到4首新方组合,具体如下:龙骨、浮小麦、酸枣仁、柏子仁(新处方1)以安神药物为主,治疗郁病伴虚实胶着且患有失眠者;生姜、百合、紫苏叶、薄荷、柴胡、当归、白芍、合欢皮、甘草、茯苓、白术(新处方2)以疏肝健脾为主,治疗郁病肝郁脾虚症状者;远志、牡丹皮、栀子、玫瑰花、甘松、贯叶金丝桃(新处方3)以疏肝清热除烦、理气开郁安神为主,治疗郁病伴肝郁化火、虚烦不寐症状者,方中贯叶金丝桃被现代研究证实具有明显的抗抑郁之功效[22];巴戟天、石菖蒲、郁金、大枣、党参、佛手、葛根、红景天、紫石英(新处方4)以温阳镇静、健脾和胃、解郁安神为主,治疗郁病伴肝脾不和兼阳虚症状者。此外,通过用药频次前10位的药物及聚类分析的核心药物,大部分为韩老师治疗该病的基本方“解郁安神方”,其药物组成包括:当归、柴胡、薄荷、茯苓、白芍、白术、甘草、生姜、牡丹皮、栀子、酸枣仁、柏子仁、合欢皮、远志。聚类分析的结果亦较全面地体现了韩老师辨证治疗郁病的组方配伍思路。

韩老师辨证治疗郁病,用药巧妙,制方严谨,在重用疏肝解郁的同时不忘健脾和胃,并且结合当今社会人群普遍压力大,容易失眠,因此处方中时刻兼顾安神之药,临床用药平和且固护脾胃,为临床诊治郁病提供了新的思路。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。