蓝芩口服液联合西药治疗小儿手足口病的Meta分析

王诗恒 秦培洁 高 博

(1 中国中医科学院中国医史文献研究所,北京,100700; 2 中国中医科学院中医药信息研究所,北京,100700)

手足口病是一种由肠道病毒(以EV71型和柯萨奇病毒A16型最常见)感染引起的常见儿童传染病,多发于5岁以下儿童,主要临床表现为口腔、手、足等部位的疱疹、皮疹,伴高烧、咳嗽等,严重可导致心肌炎、脑膜炎、心肺功能衰竭,病死率极高,手足口病是一种广泛流行的全球性疾病,居于我国丙类传染病中的首位,已经成为严重公共卫生问题[1]。目前西药还是进行脏器功能支持和对症处理,还未有治疗手足口病的特效西药[2]。蓝芩口服液目前是临床常见的治疗手足口病的中药制剂,由蓝芩、栀子、胖大海、板蓝根、黄柏等组成,具有清热,泻火,凉血,解毒之功,且味甘甜,小儿易服用,易吸收,见效快,具有良好的疗效[3],常与西药联合使用。现代药理实验证明蓝芩口服液具有抗菌、抗病毒、退热、止咳、化痰的作用。目前已有蓝芩口服液或联合西药小儿手足口病的临床研究发表[4]。本研究通过筛选临床试验,使用Meta分析对蓝芩口服液或联合西药治疗小儿手足口病的临床疗效和安全性进行研究,以期为指导临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 使用中文关键词“蓝芩口服液”“手足口病”和英文关键词“Lanqin Oral Liquid”“lanqinkoufuye”“Hand-foot-mouth disease”等在国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、SinMed、PubMed、Web of science、EMbase、Cochrane Library)进行检索,检索时间从建库时间到2023年3月9日。使用主题词和自由词结合的方式检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 蓝芩口服液或联合西药治疗手足口病的随机对照试验。

1.2.3 干预措施 观察组使用蓝芩口服液或蓝芩口服液联合西药,对照组使用西药(与观察组一致)。由于西药种类众多,为减少异质性,选用频次最多的利巴韦林。

1.2.4 质量评价标准 使用Cochrane Reviewers Handbook5.1的文献评价工具评价纳入文献的质量[5],包括6个方面:随机序列的产生和应用、盲法、结果数据的完整性、选择性报告和是否有其他偏倚来源,最终将文献质量分成高、中、低3个等级。如无高风险,未知风险数量在3个以内,判断为低风险,则文献质量为高级;如无高风险,未知风险数量超过3个,或有1个高风险,则文献质量为中级;如高风险超过1个,则文献质量为低级。使用GRADE系统对结果证据的质量等级进行评价[6]。GRADE系统包括5个方面:发表偏倚、不精确性、局限性、不一致性、间接性,根据各方面的降级数量将研究证据分成高级、中级、低级和极低级4个等级。划分标准:高级(无证据不精确性)、中级(1个证据降级)、低(2个证据降级)、极低(3个及以上证据降级)。两名研究者分别完成,如遇争议由第三方裁决。

1.3 排除标准 非随机对照试验(综述、基础试验等);重复发表的文献;数据不全或无法获取的文献;干预措施不符合的文献。

1.4 资料提取 2名研究人员将检索到的文献通过Endnote X9进行筛选处理,步骤依次为查重,通过阅读标题、摘要筛选,最后下载全文进行筛选,纳入符合纳入标准的文献,若筛选过程中出现问题,再咨询第3个研究员,最终决定是否纳入。在筛选过程中记录排除文献的原因,并制作纳入文献的资料提取表,内容包括研究者姓名、样本量、干预措施、疗程、结局指标、质量评价信息等。

1.5 统计分析 采用Stata16软件进行Meta分析,二分类变量使用相对危险度(Relative Risk,RR),连续性变量使用均方差(Mean Different,MD),使用95%置信区间(Confidence Interval,CI)表示结果。首先进行异质性检验,若检验结果为P>0.1,I2≤50%,说明异质性较小,采用固定效应模型进行Meta分析,若检验结果为P≥0.1,I2>50%,说明异质性大,采用随机效应模型。并进行亚组分析和敏感性分析等,探讨异质性来源。若不适合做Meta分析,进行描述性分析。若结局指标纳入的文献大于等于10篇,进行Egger检验,研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到文献245篇,经查重后得到85篇;再通过阅读文献标题和摘要后得62篇;再阅读全文排除13篇,最终纳入45篇符合纳入标准的文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究表 总样本量为5 374例,其中观察组有2 772例,对照组有2 602例,单组最大样本量为144例,最小样本量为21例;使用最多的诊断标准是《卫生部手足口病诊疗指南(2010版)》的诊断标准,使用最多的疗效标准是《中医病证诊断疗效标准》;主要包括2种干预措施,蓝芩口服液对比利巴韦林,蓝芩口服液+利巴韦林对比利巴韦林,疗程3～14 d,结局指标包括总有效率,主要症状消退时间,不良反应发生率。基本信息见表1。

颗粒复合肥按国标生产，一般只含氮磷钾，养分不平衡。在生产方面，液体肥同样具有优势，液体复混肥生产过程无污染，无排放，更加环保和节能；颗粒复合肥生产过程是能耗过程，存在污染和排放。

表1 纳入文献基本信息

2.3 质量评价结果 8个研究使用了正确的随机方法[17,33,35-37,41,43,51],2个使用了不正确的随机方法[18,40],19个研究无法判断是否使用随机[9-10,13-14,16-17,21,23-24,27-31,43,45,47,51-52]。有5个研究的患者例数不平衡[11,20,25,27,35],1个研究为小样本可能是未实施分配隐藏和盲法[40],存在发表偏倚的可能性很大。3个研究未说明疗程[21,33,35],数据不完整。

结果显示高质量的有研究有10个(22.2%)[15,18,34,36-38,40.42.44,53],中等质量的有研究有28个(62.2%)[7-10,13-14,16-17,21-24,26,28-33,39,41,43,45-47,49-52],低质量的有研究有7个(15.6%)[11,19-20,25,27,35,48],整体质量不高。见图2。

图2 文献质量评价

2.4 总有效率的Meta分析

2.4.1 蓝芩口服液+利巴韦林比利巴韦林 纳入32个研究[7-8,10-20,22-28,30,32-44],异质性检验结果显示同质性好(P=0.210,I2=16.5%),采用固定效应模型,结果显示蓝芩口服液联合利巴韦林的总有效率优于利巴韦林(RR=1.22,95%CI为1.19～1.26,P<0.05)。见图3。

图3 蓝芩口服液+利巴韦林对比利巴韦林总有效率森林图

2.4.2 蓝芩口服液比利巴韦林 纳入8个研究[47-53],异质性检验结果显示异质性大(P<0.001,I2=81.8%),采用随机效应模型,结果显示蓝芩口服液总有效率优于利巴韦林RR=1.15,95%CI为1.05～1.26,P<0.05)。见图4。

图4 蓝芩口服液对比利巴韦林总有效率森林图

2.5 治愈时间比较

2.5.1 疱疹消退时间 纳入12个研究[9,37-38,41-45,47-48,52-53],包括2组干预措施:蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林,蓝芩口服液对比利巴韦林。异质性检验结果显示异质性大(P<0.001,I2=96.8%),使用随机效应模型,结果显示,观察组的结果优于对照组(MD=-1.68,95%CI为-2.36～-1.00,P<0.05)。其中,蓝芩口服液联合利巴韦林的效果优于利巴韦林(MD=-1.94,95%CI为-2.39～-1.50,P<0.05),蓝芩口服液对比利巴韦林的效果不明显(MD=-1.26,95%CI为-2.64～0.13,P>0.05)。见图5。

图5 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林,蓝芩口服液对比利巴韦林的疱疹消退时间森林图

2.5.2 退热时间 纳入12个研究[37-38,41-45,47,49-50,52-53],包括2组干预措施:蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林,蓝芩口服液对比利巴韦林。异质性检验结果显示异质性大(P<0.001,I2=84.5%),使用随机效应模型,结果显示观察组的结果优于对照组(MD=-1.19,95%CI为-1.38～-0.99,P<0.05)。见图6。

图6 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林,蓝芩口服液对比利巴韦林的退热时间森林图

2.5.3 住院时间 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林纳入10个研究[7,13-14,17,21,35-38,44],异质性检验结果显示异质性大(P<0.001,I2=83%),使用随机效应模型,Meta分析结果显示蓝芩口服液联合利巴韦林优于单用利巴韦林(MD=-2.24,95%CI为2.62～-1.86,P<0.05)。见图7。

图7 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林的住院时间森林图

2.5.4 开始进食时间 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林纳入6个研究[7,19,26,34,38,41],异质性检验结果显示异质性较大(P<0.001,I2=83.3%),使用随机效应模型,Meta分析结果显示蓝芩口服液联合利巴韦林优于单用利巴韦林(MD=-1.21,95%CI为-1.46～-0.96,P<0.05)。见图8。

图8 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林开始进食时间森林图

2.6 不良反应 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林纳入13个研究[9,11,14-15,23-24,28,31,34-35,38,40-41],异质性检验结果显示异质性较小(P=0.354,I2=9.2%),使用固定效应模型,结果显示蓝芩口服液联合利巴韦林的安全性和利巴韦林相比差异不明显(RR=1.20,95%CI为0.84～1.70,P>0.05)。见图9。

图9 蓝芩口服液联合利巴韦林对比利巴韦林不良反应发生率森林图

观察组发生64例,对照组发生69例,不良反应多为胃肠道症状,其对胃肠道功能的影响需要引起重视。见表2。

表2 不良反应情况

2.7 异质性处理和发表偏倚 对异质性较大的研究进行敏感性分析和Meta回归,结果显示结果稳定,有效率存在发表偏倚的可能性大。见表3。

2.8 GRADE证据质量评价结果 GRADE证据质量评价结果显示,证据质量低,主要降级因素是不精确性(置信区间越过无效线),局限性(大多数信息来自中等偏倚),不一致性(异质性大)。见表4。

表4 GRADE证据质量评价结果

3 讨论

3.1 研究结果 本研究纳入48个研究,结果显示在有效率、症状消退时间方面,蓝芩口服液或者联合西药的效果优于西药。手足口病是儿科常见的传染性疾病,是具有广泛流行的全球性疾病,目前尚无特效抗肠道病毒药物,利巴韦林、α干扰素喷雾对早期手足口病一定疗效,但易发生不良反应和生殖毒性[1]。中医认为手足口病属于“时疫”“湿温”等范畴,多因外感时疫邪毒,侵袭肺脾二经所致,以清热解毒、利咽消肿之法治疗[52]。蓝芩口服液由板蓝根、黄芩、栀子、胖大海、黄柏等中药组成,其中板蓝根具有清热解毒,消肿利咽,预防疾病的作用[53],黄芩、黄柏清热燥湿,泻火解毒,消炎、抗病毒、抗菌,栀子凉血解毒,胖大海可清热泻火、宣发肺气,利咽解毒。诸药联用,共奏利咽、清泻内火、消肿解毒之功。具有抵抗病原微生物的功效[54],联合西药治疗可以直达病灶,加强疗效,同时可以降低西药的不良反应[55]。现代药理研究发现,蓝芩口服液能够调节淋巴细胞动态平衡,降低机体炎症介质水平,抑制EV71病毒的复制和繁殖,改善机体免疫功能状态,改善患儿预后水平,对手足口病能起到很好的防治作用,且口服液剂型更加方便小儿服用,且直接作用于感染部位,疗效更明显[56]。在疱疹消退时间上,与单用蓝芩口服液比较,蓝芩口服液联合西药的效果更好。在安全性方面,与利巴韦林比较,蓝芩口服液联合西药的效果不显著,不良反应表现为胃肠道症状、头晕、乏力等,这与利巴韦林说明书一致,不良反应可能主要由西药引起。蓝芩口服液说明书上显示偶出现轻度腹泻,可自行缓解。因此,临床使用时需要规范合用药,注意观察不良反应。由于纳入研究数量少,其安全性尚需更多的高质量临床研究去进一步验证。

3.2 局限性 纳入研究均为中文,缺乏外文文献研究,存在检索不全面的风险;纳入的文献质量普遍偏低,在随机方法、分配隐藏和盲法等方面存在缺陷,很难对其否实施随机化和发表偏倚作出判断;无法获取尚未发表的研究;纳入研究的诊断标准、疗效判定标准、样本基线特征、疗程等方面缺乏统一性,异质性大,证据质量低,影响对蓝芩口服液疗效的真实性分析;存在全阳性结果的现象,存在夸大效果的可能性;纳入研究样本量差异较大,可能导致检验效能的降低,影响结果的可靠性;纳入研究未对疾病进行分型,局限于普通的手足口病。纳入研究均未报道随访情况,未对远期疗效进行评价;纳入研究存在数据不完整的情况。

3.3 启示 本研究纳入的研究普遍质量较低,这降低了结果的真实性,因此应继续开展高质量的临床随机对照试验去进一步验证。应对临床试验方案进行科学合理的方法学设计;试验前进行注册和样本量计算;应严格实施随机分配序列、分配隐藏和盲法;对脱落病例进行报告和分析,尽量保证结果数据的完整性;试验结束进行随访,对蓝芩口服液的远期疗效进行调查;严格按照CONSORT的要求进行研究结果的报告,以提高结果的级别和临床价值。

基于本研究证据,蓝芩口服液或者联合西药治疗小儿手足口病的临床疗效优于西药,但由于证据质量低,故临床医生应根据具体情况,谨慎考虑本研究结果。今后还需要多做高质量的临床试验进行验证。