血清神经调节蛋白4水平与2型糖尿病合并代谢综合征患者的相关性研究

孙科 王玉颖 朱晓慧 李婷婷 潘霞 江冬梅

代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一组代谢紊乱，包括高血糖、高血压、血脂异常和中心性肥胖，其中心环节为“胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）”。这些代谢紊乱是诱发2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、心血管疾病和全因死亡率的重要危险因素［1］。MetS 患病率从过去的21.9%升至49.4%［2］。目前已被认为是一个重要的公共卫生问题。因为MetS 确切致病机制尚不清楚，没有具体、有效的防治策略。因此，确定新的生物标志物来鉴定代谢综合征势在必行。脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，神经调节蛋白4（neuregulin 4，Nrg4）是一种新的脂肪因子［4］。最近的研究发现，Nrg4和T2DM、肥胖、脂肪肝等疾病直接存在相关性［1］。本研究通过检测T2DM 合并MetS 患者血Nrg4水平，为该类患者的防治提供新的依据。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2017 年1-12 月在盐城市第三人民医院内分泌科住院的234 例T2DM 患者，纳入本研究。根据WHO 糖尿病诊断及分型标准（1999 年）确诊T2DM。MetS 诊断标准［4］：必须满足以下3 个或更多的标准：（1）腹型肥胖：腰围男≥90 cm，女≥85 cm；（2）高血糖：先前或本次诊断为T2DM 并 接 受 治 疗；（3）高 血 压：血 压≥130/85 mmHg，和（或）先前确诊高血压并治疗者；（4）甘油三酯（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L；（5）高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein，HDL）＜1.04 mmol/l。T2DM 不 合 并MetS 组 为A 组，T2DM 合 并MetS 组为B 组。研究排除标准：1 型糖尿病；T2DM合并急性并发症；合并恶性肿瘤或严重脏器功能障碍者；妊娠及哺乳期妇女；风湿病或长期使用糖皮质激素者。本研究已通过盐城市第三人民医院医学伦理委员会批准（编号：2019027），研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法测身高、体重、腰围、臀围及血压，计算体重指数（body mass index，BMI）、腰臀比及体脂百分比（body fat，BF%）。空腹采集静脉血，用于检测空腹血浆葡萄糖（fasting blood-glucose，FBG）、果糖胺（fructosamine，FA）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（serum creatinine，SCr）（日立7600 全自动生化分析仪），采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）（美国Bio-Rad Variant II），空腹胰岛素（fasting insulin，Fins）、C 肽（c-peptide，C-P）采用电化学发光法（德国DRG）。另外空腹血标本，2 小时内3000 r/min 离心10 分钟后分离血清，-80℃冰箱冻存，用于检测Nrg4（ELISA，美国Epitope Diagnostics）。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数为［TG（mg/dl）×FPG（mg/dl）/2］的自然对数［5］。用胰岛素抵抗的稳态评估模型（HOMA-IR）评估IR 和β-细胞胰岛素分泌的稳态模型评估（HOMA-β）［3］评估β 细胞功能。

1.3 统计学处理采用SPSS 17.0 软件进行数据分析，定量资料（±s）或者M（P25，P75）表示，分类变量采用率表示。两组计量资料，采用t检验，或非正态分布资料，采用Mann-WhitneyU检验；分类变量检验，采用卡方分析（χ2）检验。Spearman 检验两计量变量之间的相关性。运用Logistic 回归分析T2DM 合并MetS 的影响因素。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 般资料及生化指标比较见表1。

2.2 血Nrg4 水平与其他指标的相关分析见表2。

表2 血清NRG4 与2 型糖尿病患者临床指标的相关分析

2.3 2 型糖尿病合并代谢综合征影响因素的Logistic 回归分析见表3。

表3 2 型糖尿病合并代谢综合征影响因素的Logistic 回归分析

3 讨 论

神经调节蛋白（NRG）是含有细胞外配体的表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）家族成员，Nrg4 特异性与ErbB3 和ErbB4 受体结合，激活细胞内的信号转导，调节葡萄糖和脂质代谢［6］。研究发现Nrg4 保护饮食诱导的IR 和肝脂肪变［6］。在对对肥胖成人横断面研究［7］中发现，初发T2DM合并MetS 患者血Nrg4 水平明显低于无MetS 的T2DM 患者。并且血Nrg4 浓度随着MetS 组份数量的增加而降低，和最低的四分位数患者相比，血Nrg4 浓度最高四分位的受试者MetS 的患病率显著降低。血Nrg4 水平与HDL 呈正相关、TG 呈负相关。调整潜在混杂因素后，上述研究结果提示血Nrg4 浓度与MetS 独立相关。上述研究表明，Nrg4是MetS 的一个独立保护因子，Nrg4 浓度的降低可能在MetS 的病理生理学中发挥重要作用，然而，这些潜在的机制尚不清楚。

IR 被认为是MetS 发展的关键因素。在流行病学研究中，常采用HOMA-IR 评估IR。但相较于评估IR“金标准”---

高胰岛素正葡萄糖钳夹试验，TyG 指数对IR的评估显示了更好的敏感性和特异性［5］。本研究结果显示，与A 组相比，B 组患者的IR 指标（空腹C 肽、HOMA-IR 和TyG 指数）更高，HOMA-β 水平更低，表明IR 在MetS 的发生发展中发挥重要作用。血Nrg4 与T2DM 患者的HOMA-IR 和TyG 指数水平存在负相关，与HOMA-β 呈正相关。这与近期的研究结论相似［8］。

T2DM 常伴有肥胖和血脂紊乱，三者是MetS 的重要组份。BMI 和BF%联用，可以更加准确的评估肥胖。T2DM 的血脂异常常表现为高TG 和低HDL。与既往研究一致［9］，我们也发现与无MetS的T2DM 患者相比，MetS 患者的肥胖参数（BMI、BF%和腰围）、TC 和LDL 水平较高，HDL 较低，Logistic 回归分析显示TG、腰围可能为T2DM 合并无MetS 患者的危险因素，提示肥胖和血脂异常在MetS 的发展中起关键作用。我们发现腰围、BMI、TG、LDL 水平与血Nrg4 水平呈负相关，与HDL 水平呈正相关。但有些研究［9］发现HDL 水平与血Nrg4 水平无相关性。因此，Nrg4 与HDL 的关系仍不清楚。本研究存在样本量较小，可能会导致研究结果偏倚，受研究经费限制，未能深入探究Nrg4在MetS 中的分子通路及相关机制。

本研究提示高水平的血Nrg4 可能是MetS 保护因子。但需要进一步的研究来明确Nrg4 对MetS 发生、发展的影响。